Bölüm 2: Hücre Bölünmesi

Kromozom: Hücre bölünmesi öncesinde DNA sarmalı kromozom şeklinde paketlenir. Paketleme sürecinden sorumlu işlevindeki histon proteinleridir. H2A, H2B H3 ve H4 tipleri yumak şeklindeki merkez (oktomer yapı) oluşumdur. Bu yumağa sarılan DNA sarmalınukleozomadlı ünitelerdir. Nuklezomlar arasındaki DNA sarmalı H1 tip histon ile bağlanıp kromatin iplikçiklerini oluşturur.Paketleme işlemi kromatin iplikçiklerinin birbiri üstüne katlanarak kromozom haline gelmesiyle sonlanır.

Çekirdekte açık renkte görülen, gevşek paketlenmiş DNA tipi(ökromatin) protein oluşumu için genin işlenebildiği (gen ifadesi) bölgelerdir. Yoğun,sıkı paketli koyu şekilde bulunan tipi (heterokromatin) inaktiftir, gen ifadesinde (gen ekspresyonu) görev almayan tekralayan DNA bölgeri içerir.

Kromozomlar iki simetrik yapıdan oluşur. Her bir yapı kromatid olarak adlandırılır. Kromatidde iki çeşit boğum bulunur. Primer boğum (sentromer) iki kromatidi birbirine bağlar. Kromatidin ucunda bulunan sekonder boğumla uydu kısmı ayrılır.

Telomer kromozomun en uç bölgeleridir ve telomeraz tarafından korunur. Tekrarlı nükleotit zincirinden oluşan telomer kromozom uçlarının başka moleküllere bağlanmasını engelleyerek kromozom bütünlüğünü sağlar. Telomer bölgelerinin kısalması hücre yaşlanmasının temel genetik nedenidir. Bununla birlikte kısmen kanserleşmeye karşı fren görevi gördüğü kabul edilir.

Kromozomlar primer sentromerin kısa (p) ve uzun (q) kolundaki yerleşimine göre isimlendirilir. Sentromer p ve q kolun ortasında ise metasentrik, uca biraz yakın ise submetasentrik, uca iyice yaklaşmışsa acrosentrik, telomer bölgesinde konumlanmışsa telosentrik kromozom adını alır. Nadir rastlanan kromozom bölünme ve birleşmesi sonucu sentromersiz (asentrik) yada iki sentromerli (disentrik) olabilmektedir. Asentrik kromozom zaman içinde kaybolur, hücre bölünmesi sırasında disentrik kromozomun iki sentromeri farklı mitotik ipliklere bağlandığından kromozom orta hattan kırılır. Deforme olan disentrik kromozom da işlevini yitirerek kaybolur.

İnsan vücut (somatik) hücreleri iki kromozomlu diploit(2n) hücrelerdir. Kromozom eşlerinden biri anneden biri babadan gelir. Şekil ve büyüklüğü aynı olan bu çift kromozoma eş(homolog) kromozomda denir. Neslin devamını sağlayan eşey (generatif) hücreler olan yumurta ve sperm tek (n) kromozoma (haploit) sahiptir. Yeni birey oluşumunda sperm ve yumurta birleşerek diploit hücre oluşturur. Diploit hücreler 23 çift (46 adet) kromozom taşır. 22 çift vücut işlevlerinden sorumlu kromozomlarından (otozom) , diğer çift ise cinsiyeti belirleyen X-Y kromozomlarından (gonozom)oluşur.Gonozomlar erkek bireylerde XY, dişi bireylerde XX şeklindedir.

Bir hücredeki homolog kromozmların belirili bir düzende sıralanmasına karyotip, karyotipin görsel haline idiogram denir. Özel boyalarla boyanabilirler.

Hücre bölünmesi hücrenin çekirdek sitoplazma oranına göre belirlenir. Küçük hücrelerin çekirdek sitoplazma oranı büyüktür. Hücre büyüdükçe, yaşlandıkça bu oran azalır. Hücre belirli büyüklüğe ulaştığında çekirdek tüm hücreyi yönetmekte zorlanır ve hücreye bölünme emri verilir.

Mitoz bölünme
Bölünme emri, somatik hücrelerde mitoz bölünme olarak gerçekleşir. Mitoz bölünme ökaryotik canlının büyümesi, doku onarımı, yenileme işlemlerinde uygulanır. Bazı canlılarda mitoz bölünme üremeyi sağlar. Mitoz bölünme dört evreden oluşur. Hücre mitoz geçirmeden önce kendini bölünmeye hazırlar. Tüm hücre döngüsündeki bu aşamaya interfaz denir.

İnterfaz: Gap1 (G1), Sentez(S) ve Gap2 (G2) aşamalarından oluşur. Bazı hücreler bölünmez. Sinir ve kas hücrelerinde hücre büyüdükten sonra bölünme için G1 ve S evresinegeçmez. Dinlenme evresi olan Gap0 (G0) evresine geçip ömür boyu burada bekler. Bu tip hücrelerin sayısı artmaz ama büyüme ile hacimi artar.

G1 evresi hücre tipine göre 12-96 saat sürer. G1 evresinde hücre fiziksel olarak büyümeye devam eder. Hücrede organel sayısı, ATP ve protein sentezi hızla artar. DNA yapısı kontrol edilir, hasar ve hatalar düzeltilir. G1kontol noktasında hücrenin uygunluğu kontrol edilir.S evresi için hazır olana kadar hücre bu aşamada bekler. G1 kontrol noktasından geçen hücre S evresinde DNA kendini eşler. Bu olaya DNA replikasyonu denir.S evresi 6 saat sürer.Bu evrede sentromer de eşlenir.

12 saat süren G2 evresinde hücre mitoz bölünme için son hazırlıklarını tamamlar. Kopyalanan DNA ya hasar-hata incelemesi yapılır. Hücre büyümesi devam ederken gerekli ATP, protein sentezi yapılır. G2 kontrol noktasından geçen hücre mitoz(M) evresine girer.

Hücre döngüsünün düzenlenmesi ve inhibitörleri:

Siklinler, hücre döngüsünün ilerlemesinin düzenlenmesinde önemli rol oynayan bir protein ailesidir. Spesifik sikline bağımlı kinazlara (CDK) bağlanarak ve onları aktive ederek işlev görürler ve hücreleri hücre döngüsünün farklı aşamaları boyunca yönlendiren kompleksler oluştururlar.

Gap1 - Siklin D : CDK4 ve CDK6 ile kompleksler oluşturur. Retinoblastoma proteinini (Rb) fosforile ederek ve etkisiz hale getirerek G1'den S fazına ilerlemeyi destekler, E2F gibi transkripsiyon faktörlerinin DNA replikasyonu için gerekli genleri aktive etmesine izin verir.

Sentez - Siklin E: CDK2'ye bağlanır ve onu aktive eder. Rb'yi daha fazla fosforile ederek, G1'den S fazına geçişi teşvik ederek ve uygun replikasyon çatalı düzeneğini sağlayarak DNA replikasyonunun başlatılmasına yardımcı olur.

Gap2 - Siklin A: CDK2 ve daha sonra CDK1 ile birleşir. DNA replikasyonunun tamamlanmasını ve hücrenin mitoza hazırlanmasını kolaylaştırarak hücrelerin S fazından G2 fazına ilerlemesini kontrol eder.

Mitoz - Siklin B: CDK1'e bağlanır ve onu aktive eder, MPF - Mitoz Teşvik Faktörü olarak da bilinir. Nükleer zarın parçalanması, kromozom yoğunlaşması, iğ oluşumu ve anafaza giriş dahil mitoz olaylarını düzenler.

Siklinler, hücre döngüsü boyunca sıkı bir şekilde düzenlenmiş bir şekilde sentezlenir ve ubikuitin-proteazom sistemi ile parçalanır. Düzenledikleri hücre döngüsünün belirli aşamalarıyla koordineli olarak seviyeleri azalıp artarak hücre döngüsünün kontrolü sağlanır.

HÜCRE DÖNGÜSÜ İNHİBİTÖRLERİ (bkz: Hücre döngü inhibitörleri ve DNA onarımı)

p16 (CDKN2A): Protein 16 geni (p16), sikline bağımlı kinaz inhibitörü 2A (CDKN2A) adı verilen bir proteini kodlar. Sikline bağımlı kinazları (CDK4 ve CDK6) inhibe ederek G1'den S fazına ilerlemeyi durdurur.

p21 (CDKN1A): Siklin-CDK komplekslerinin aktivitesini bloke ederek G1/S veya G2/M kontrol noktalarında hücre döngüsünün durdurulmasına yol açar.

p27 (CDKN1B): Siklin-CDK komplekslerini, özellikle G1'den S fazına geçişte yer alan kompleksleri inhibe eder.

p53:DNA hasarına veya hücresel strese yanıt olarak DNA onarımı veya apoptozda rol oynayan p21'i ve diğer genleri aktive ederek hücre döngüsünün ilerlemesini durdurur.

CHK1 ve CHK2 (Kontrol Noktası Kinazları):DNA hasarına yanıt olarak hücre döngüsü kontrol noktalarını etkinleştirerek hücre döngüsünün durdurulmasıyla DNA onarımını sağlar.

Wee1 kinaz:Mitoza girişi geciktirmek için siklin-CDK komplekslerini, özellikle CDK1-siklin B'yi fosforile eder ve inhibe eder.

Sikline Bağımlı Kinaz İnhibitörleri (CKI): Progresyonu düzenlemek ve hücresel koşullara yanıt vermek için hücre döngüsünün çeşitli noktalarında siklin-CDK komplekslerini inhibe eden genel protein sınıfı.

APC/C (Anafazı Teşvik Eden Kompleks/Siklozom): Mitoz ve G1 fazı sırasında siklinlerin ve diğer proteinlerin bozunmasını düzenleyerek hücre döngüsü geçişlerinin zamanlamasını kontrol eder.

Rb (Retinoblastoma Proteini):G1'den S fazına geçiş için gerekli olan transkripsiyon faktörlerini bağlayıp ayırarak inhibe eder, hücre döngüsü boyunca ilerlemeyi önler.

Securin: Anafaz sırasında kardeş kromatidlerin ayrılmasına izin vermek için kohezin proteinlerini parçalayan separazı inhibe eder.

Kanser tedavisinde hücre döngüleri, DNA onarım ve apoptoz müdaheleleri

Kanser hücreleri kontrolsüz ve hızlı bölünür. Kanser tedavilerinde DNA sentezi ve onarımınının bozulması, hücre bölünmesinin engellenmesi, kontrol noktalarının bozularak kanser hücrelerini durma noktasına veya hücre ölümüne zorlanması, aşırı aktif büyüme sinyal yollarının durdurulması, apoptoz yeteneğinin kazandırılması amaçlanır.

Antimetabolitler (Metotreksat, 5-Fluorourasil), DNA sentezi için gerekli nükleotidleri taklit ederek veya antagonize ederek nükleotid metabolizmasına müdahale eder. Metotreksat, purin ve pirimidin sentezinin öncüsü olan tetrahidrofolatın üretilmesi için gerekli olan dihidrofolat redüktazı inhibe eder. 5-Florourasil, timidilat sentazı inhibe ederek DNA replikasyonu için gerekli olan timidin üretimini bozar. DNA baz çiftleri arasındaki interkalasyon yoluyla DNA'ya bağlanarak DNA replikasyonunu ve transkripsiyon süreçlerini bozan Doksorubisin topoizomeraz II'yi inhibe eder, DNA yapısını değiştirerek DNA hasarına yol açar.

Mikrotübül İnhibitörleri (DTX, Paklitaksel, Vinblastin), hücre bölünmesi sırasında mitotik iğ oluşumu için çok önemli olan mikrotübülleri bozar. Docetaksel ve paklitaksel mikrotübülleri stabilize ederek depolimerizasyonlarını önler ve hücre döngüsünün G2/M fazında durdurulmasına ve apoptotik yolları aktivasyonuna neden olur. Vinblastin, tübülin alt birimlerine bağlanarak mikrotübül toplanmasını inhibe eder ve iğ oluşumunu bozarak hücre ölümüne yol açar.

CDK İnhibitörleri (Palbociclib, Ribociclib), G1-S faz geçişi için çok önemli olan CDK4/6'yı seçici olarak inhibe eder. Kanser hücrelerinin DNA sentezi aşamasına girmesini engelleyerek hücre bölünmesini durdurur.

Tirozin Kinaz İnhibitörleri (Imatinib, Erlotinib), reseptör tirozin kinazlar (RTK) tarafından aktive edilen spesifik sinyal yollarına bağlı kanser türlerinde, örneğin kronik miyeloid lösemide, BCR-ABL füzyon proteinini hedef alarak tirozin kinaz aktivitesini inhibe eder. Erlotinib, küçük hücreli olmayan akciğer kanserinde (non-small cell lung cancer) EGFR'yi (epidermal büyüme faktörü reseptörü) hedef alarak hücre bölünmesi için gerekli olan downregüle sinyal yollarını bozar.

Apoptoz İndükleyicileri (Doksorubisin, Sisplatin) sınıfındaki kemoterapi ilaçları, kanser hücrelerinde intrinsik apoptozu, programlanmış hücre ölümünü uyarır. Doksorubisin DNA'ya girerek DNA hasarına neden olur ve apoptoz yollarını tetikler. Sisplatin, DNA eklentileri oluşturarak apoptozu teşvik eden DNA hasarı tepkilerine yol açar.

Anjiyogenez İnhibitörleri (Bevacizumab, Sunitinib), tümör büyümesi ve metastaz için gerekli olan yeni kan damarı oluşumu sürecini hedefler. Bevacizumab, anjiyogenezin önemli bir düzenleyicisi olan VEGF'yi (vasküler endotelyal büyüme faktörü) bağlar ve nötralize eder. Sunitinib, anjiyogenez sinyal yollarında yer alan çok sayıda reseptör tirozin kinazı inhibe ederek tümörlere besin ve oksijenden ulaşmasını, büyümelerini ve bölünmelerini engeller.

Genellikle bu ilaçların kombinasyonları, kanser hücrelerindeki birden fazla hassasiyeti hedef alarak tedavinin etkinliğini arttırmak ve direnç olasılığını azaltmak için kullanılır.

Mitozdaki profaz, metafaz,anafaz ve telefaz aşamaları yaklaşık 1 saatte tamamlanır.

Profaz: Eşleşmiş halde bulunan kromatin katlanmalar yaparak kromozom şeklini almaya başlarlar. Kromozomların sentromer bölgelerine protein balanarak kinetokorlar oluşur. S evresinde kendini eşleyen sentrozom profazda hücrenin iki zıt ucuna doğru kayar.İnterfaz evresinde dağılan mikrotübül, tübülin parçalarına ayrılır. Tübilin profaz evresinde yeniden birleşerek iğ iplikleri ve aster oluşturur. Asterler sentroillerin kendilerine en yakın hücre zarına bağlayan iplikçiklerdir. Böylece bölünme boyunca sentroiller konumlarını korur. Sentrozomdan uzayan iğ iplikleri hücre içine rastgele olarak saçılır.

Bazıları bir sentrozomdan diğerine uzanarak bölünme boyunca hücrenin iki zıt ucu arasında gerginlik oluşturur. Bazı iğ iplikleri kromozomlara tutunmak üzere kinetokor mikrotübülleri oluşturur. diğer iplikler ise hücrenin herhangi bir yerine uzanarak bölünmeye destek sağlar. Profaz boyunca çekirdek zarı erimeye çekirdekçik kaybolmaya başlar. Profaz sonunda çekirdek zarı erir ve kromozom sitoplazma içine dağılır. Profaz evresi 30-60 dakika sürer.

Metafaz: Dağılan kromozom sitoplazma merkezine yaklaşarak hücrenin ortasında tek sıra halinde dizilirler. Genellikle uzun kromozomlar sıranın uç tarafında, kısa kromozmlar iç tarafındadır. Sentroillerden büyüyen iğ iplikleri hücre boyunca rastgele uzanır. Bazı iplikler bir sentroilden diğerine ulaşırken bazıları kromozomların sentromer bölgelerindeki kinetokoratutunur. Bazıları ise hücrenin herhangi bir yerine gider.Bu arada mitoz kontrol noktası devreye girer ve kinetokorları kontrol eder. Serbest kalmış kinetokor varsa, iğ ipliği ile bağlanana kadar hücre bekler. Metafaz bitimi yaklaşırken kardeş kromatidler sentromerlerinden ayrılmaya başlar. Bu evre 2-6 dakika sürer.

Anafaz: Ekvatoral bölgedeki kardeş kromatidler iğ ipliklerinin kasılmasıyla zıt kutuplara doğru çekilirler.Sitoplazma hareketi ve kromatidlerin sıçraması bu ayrılmayı kolaylaştırır. Sentromerden ayrıldıktan sonra kardeş kromatitlere kromozom denir. 5-10 dakika süren anafaz evresi kardeş kromozomların zıt kutuplara taşınması ile sona erer.

Telofaz: bu evre profazın tam tersi gibidir. Kromozomlar incelip uzamaya başlar ve kromatin şeklini alır. Çekirdekçik yeniden belirir ve sitoplazamdan oluşan çekirdek zarı kromatidlerin etrafını sarar. Çekirdek bölündükten sonra hücre metabolik işlevlerini aktifleştirir. İğ ipliklerinin yardımıyla hücre kutuplardan uzumaya başlar. Ekvatoral bölgede boğumlanma başlar ve sitoplazma ikiye bölünür. Sitoplazma bölünmesine sitokinez denir.

Çekirdek bölünmesinden bağımsız sitokinezgenelde telofaz sonu ile sonraki interfazın başlangıcında (G1) gerçekleşir. Telofaz sonunda iğ iplikleri mikrotübül yapısına karışırak kaybolur. Mitoz bölünme sonrası oluşan iki kardeş hücre ana hücre ile eşit kromozoma sahiptir.Bazen çekirdek bölünmesi gerçekleşse bile sitokinez görülmez. Sonuçta iki çekirdekli hücre oluşur. Bu durum çizgili kas hücrelerinde görülür.

Mayoz Bölünme
Eşeyli üreyen canlıların üreme süreçlerinde gerçekleşen bölünmedir. Mayoz bölünme ile n kromozomlu sperm ve yumurta oluşur. Mitoz bölünmede ana hücre ile eşit kromozama sahip iki yavru hücre oluşurken, mayozda dört yavru hücre oluşur ve kromozom sayısı yarıya düşer. Bir hücre defalarca mitoz bölünebilir ancak arkarkaya mayoz bölünemez. Mitoz bölünmede ana hücreye benzer hücre oluşurken, mayozda genetik değişim olduğundan oluşan hücreler de birbirinden farklıdır.

Mayoz öncesi mitozda olduğu gibi hücre bölünme için hazırlık yapar. Hücre hacmi, organel sayısı, ATP ve protein sentezi artar.İnterfaz aşamasından sonra mayoz bölünme mayoz1 ve mayoz2 bölümlerinden oluşur.

Mayoz1: Genetik çeşitliliğin oluştuğu bölümdür. Profaz1, metafaz1, anafaz1 ve telofaz1 evrelerinden oluşur.

Profaz1: Mitoz profazından daha uzun ve karmaşık gelişir. Profaz1 de beş evreden oluşur.

Leptoten: İnterfazda eşlenen kromozomlar belirgin hale gelir. Homolog kromozomlar üzerinde boncuk görünümlü kromomer adlı yoğun kromatin bölgeleri bulunur. Eşlenmiş sentrozomlar hücre kutuplarına çekilir. Aster ve iğ iplik oluşumu başlar. Zigoten: Homolog kromozlar yanyana gelerek dörtlü (tetrat/bivalent) yapıları oluşturur.Kromatidler kromomerleri karşılıklı gelecek şekilde birbirlerine sarılırlar. Bu olaya sinapsis denir. Kromozom uzunluğu artıkça sinaps olasılığı ve sayısı artar.

Pakiten: Profazın en uzun evresidir. Sinapsisler arasında sinaptonemal kompleks adlı protein yapıları oluşur. Tetratlarda eşlenme tamamlanır ve homolog kromozomlar kısalıp kalınlaşmaya başlar. Sinapsis bölgelerinde kromatitler birbirlerine bağlanır. Bağlanma noktasına kiyazma, birden fazla kiyazmaya kiyazmata denir. Kiyazma noktasında gerçekleşen kırılmalar, kromatitler arasında parça alışverişini sağlar. Gen transferi (krossing over) denen bu olay genetik çeşitliliğin bir parçasıdır.

Diploten: Parça değişimi sonrası homolog kromozlar birbirinden ayrılmaya başlar. Kardeş kromatidler sentromerlerinden biribirine bağlıdır. Kiyazma noktaları da henüz ayrılmamıştır.

Diakinez: Kromatidler kiyazma noktalarından ayrılır. Bu evrede ekvatoryal bölgeye kayan tetrat yapıda homolog kromozmlar gözlenir. Tetratlar Çekirdek zarı ve çekirdekçik de kaybolmuştur.

Metafaz1: Tetrat yapıları ekvatoryal düzlemde dizilir. İğ iplikleri homolog kromozoma tutunur. Mitoz metafazından farklı olarak, ayrılma kardeş kromatidler arasında değil, tetrat yapıdaki homolog kromozomlar arasında olur.

Anafaz 1: Birbirinden ayrılan homolog kromozomlar zıt kutuplara çekilmeye başlar. Anafaz1 de homolog kromozomlar rastgele kutuplara ayrılır. Her hücrenin profaz1 evresinde genetik değişim olan krossing over gerçekleşmeyebilir. Bu hücrelerde anafaz1 evresi genetik çeşitliliği sağlamış olur. Bu aşamada kromozom sayısı yarıya inmiş olur.

Telefaz1: Bu evrede homolog kromozomlar kutuplara gelir. Bazı hücrelerde mayoz2 öncesi kısa bir interfaz evresi görülürken, bazıları hemen mayoz2 sürecine girer. İnterfaz evresindeki hücrelerde kromozom eşlemesi olmaz. Mitozda görülen sitokinez ile hücre ikiye ayrılır.

Mayoz2: Mayoz2 bölümü mitoza oldukça benzerdir. Profaz2, metafaz2, anafaz2 ve telefaz2 evrelerinden oluşur. Profaz2 homolog kromozmların hücre merkezine geldiği evredir. Bu sırada yeni iğ iplikçikleri oluşur. Metafaz2de homolog kromozlar hücre ekvatoryal eksene dizilir. Mitozda olduğu gibi, iğ iplikleri herbir kardeş kromatide bağlanır ve kromatidler sentromer bölgesinde birbirindenayrılır. Anafaz2 de kardeş kromatitler zıt kutuplardan çekilir. Kromozomların kutuplara ulaşmasıyla telefaz2 başlar. Çekirdekçik ve çekirdek zarı oluşur. Hücrede sitokinez sonucu n kromozmlu ikik yavru hücre oluşur. Sitokinez her telofaz1 sonrası görülmeyip telofaz2 de dörtlü bölünme gerçekleşebilir.

Kaynaklar ve İleri Okuma:

Alberts, B., Bray, D., Hopkin, K., Johnson, A., Lewis, J., Raff, M. , Essential cell biology, 2014.

M. H., «Hacettepe Üniversitesi Açık Ders Melzemeleri».

Hartl DL., Ruvolo M., Genetics: Analysis of genes and genomes, 2011.

«Ankara Üniversitesi açık ders malzemeleri».

Moore K.L., Persaud T.V.N., Torchia M.G.,, The Developing Human Clinically Oriented Embryology, Elsevier, 9th ed. 2013.

Harding R., Bocking A.D., Fetal Growth and Development, Cambridge University Press, 2001 .

Feigelman S., Nelson Textbook of Pediatrics 20th ed. Elsevier, 2016.

Ross MG, Ervin MG., Obstetrics: Normal and Problem Pregnancies, 7th ed. Elsevier, 2017.

Alberts, B., Molecular biology of the cell. Garland science 6th ed, 2017.

«School of Biological Sciences @ UT Austin,» [Çevrimiçi].

K. N., «Methylenetetrahydrofolate Reductase Activity and Folate Metabolism, Archives Medical Review Journal, 2014».

T. T., «What is renin inhibition? Mechanism of action, Arch Turk Soc Cardiol, 2009».

Uyarı Bu web sitesinin içeriği bilgilendirme amaçlıdır ve kişisel tıbbi tavsiye verme amacı taşımaz. Sağlığınızla ilgili tüm sorularınız için sağlık uzmanına başvurmalısınız.

Hayat boyu beslenme : minell's projesi , hayatboyubeslenme