Bölüm 5: Proteinler

P

rotein organizmanın temelini oluşturan makromoleküldür. 70 kg sağlıklı erişkin bireyin yaklaşık %15 i proteinlerden oluşur. 

Proteinler hücrede enzim, hormon, reseptör olarak görev aldığı gibi depo, savunma, taşıma ve kasılma proteinleri de bulunur. Glikoprotein, keratin, kollajen gibi bazı protein tipleri ise yapıya katılır. Genel olarak fibröz ve globüler proteinleri şeklinde iki ana başlıkta incelenir.

Fibröz (ipliksi) proteinler: Suda çözünmez ve ince, sarmal zincir görünümlüdür. Çoğunlukla hücre iskeletine katılan yapı proteinleridir. Kas dokusunda bulunan aktin ve miyozin, hücre iskeletinde tübülin, saç, tırnak ve kabukta keratin, deri ve kemikte kollajen, damar ve diğer dokulara esneklik kazandıran elastin fibröz yapıdadır. Örümcek ağı ve ipekböceği kozası da bir fibröz proteindir.

Globüler (küresel) proteinler: Biri üzerine katlanıp küme yapmış, küre şeklinde suda çözünür polipeptid gruplarıdır. Enzimler,reseptörler, hormonlar, büyüme faktörleri ve savunma, taşıma gibi diğer metabolik olaylarda rol alan proteinler globüler yapıdadır.

Esnek proteinler: β-Kazein, süt proteininin ana bileşenidir ve toplam süt proteininin yaklaşık %80'ini oluşturur. Kazein fiziksel ve kimyasal özelliklerine göre αs1, αs2, β ve κ türlerine sahiptir. β-Kazein, molekül içi çapraz bağ içermeyen esnek, doğrusal, düzensiz bir ikincil yapıya sahiptir. Molekülün N-terminalinde hidrofilik bir bölge ve C-terminalinde sıfır net yüke sahip hidrofobik bir bölge bulunur. β-kasein, bu dört ana kazeinin en amfifilik olanı olduğundan, en çok çalışılan rastgele sarmal proteinlerden biri haline gelmiştir ve yüzey özellikleri kapsamlı bir şekilde araştırılmıştir.

Enzimoloji ve enzim inhibisyonu

Enzimler biyolojik katalizör görevi gören ve canlı organizmalardaki biyokimyasal reaksiyonların hızını önemli ölçüde hızlandıran protein kompleksidir. Bu reaksiyonlar; metabolizma, DNA replikasyonu, sinyal iletimi ve hücresel solunum dahil olmak üzere sayısız hücresel süreç için gereklidir. Enzimler katalitik yeteneklerini, son derece spesifik aktif bölgeler içeren benzersiz üç boyutlu yapıları sayesinde elde ederler. Bu aktif bölgeler, substrat olarak bilinen spesifik reaktan moleküllere bağlanarak bir enzim-substrat kompleksi oluşturur. Bu etkileşim, reaksiyonun ilerlemesi için gereken aktivasyon enerjisini azaltarak, bir geçiş halinin oluşumunu kolaylaştırır, böylece reaksiyon hızını hızlandırır. Enzim-substrat etkileşimlerinin özgüllüğü, aktif bölge içindeki amino asit kalıntılarının hassas uzaysal düzenlemesinden kaynaklanır ve bu da yüksek düzeyde seçici bağlanma ve kataliz sağlar.

İnhibitörler, enzimlere bağlanan, onların katalitik aktivitelerine müdahale eden ve enzimle katalize edilen reaksiyonların hızını azaltan moleküllerdir. Bu inhibisyon, inhibitör-enzim etkileşiminin doğasına bağlı olarak geri dönüşümlü veya geri dönüşümsüz olarak sınıflandırılabilir. Reversibl inhibisyon, kompetetif, un-kompetetif ve non-kompetetif türlere ayrılır. Rekabet türlerine göre bağlanma için substratla rekabet ederek enzimin aktif bölgesine geri dönüşümlü olarak bağlanabilir, aktif bölgeden farklı bir allosterik bölgeye bağlanarak enzim aktivitesini azaltan konformasyonel bir değişikliğe neden olabilir veya yalnızca enzim-substrat kompleksine bağlanarak onu katalitik olarak etkisiz hale getirebilir. İrreversibl inhibisyonda ise inhibitör ile enzim arasında kovalent bir bağın oluşmasını ve enzimin kalıcı olarak etkisiz hale getirilir.

Pek çok farmasötik, hastalık yollarında yer alan spesifik enzimleri hedef alarak enzim inhibitörleri olarak görev yapar. Enzim inhibitörleri, enzim aktivitesini ölçmek veya kanser veya kardiyovasküler bozukluklar gibi hastalıklara işaret eden spesifik biyobelirteçleri tespit etmek içinde tanısal testlerde kullanılır.

Atorvastatin ve Simvastatin gibi statinler, kolesterol biyosentezinde anahtar rol oynayan HMG-CoA redüktaz enzimini inhibe ederek kandaki kolesterol seviyesini düşürür ve kardiyovasküler hastalık riskini azaltır.

Ritonavir ve Lopinavir gibi proteaz inhibitörleri HIV/AIDS tedavisinde kullanılır. Viral replikasyon için gerekli olan enzimler olan HIV proteazlarını inhibe ederek viral aktiviteyi baskılar.

Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim (ACE) İnhibitörleri olan Enalapril ve Lisinopril gibi ilaçlar, anjiyotensin I'i anjiyotensin II'ye dönüştürerek kan basıncını düzenleyen bir enzim olan ACE'yi inhibe ederek hipertansiyon ve kalp yetmezliğini tedavi etmek için kullanılır.

Sitokrom P450 İnhibitörlerinden Ketokonazol ve Flukonazol gibi bileşikler, karaciğerde ilaç metabolize eden sitokrom P450 enzimlerinin çeşitli izoformlarını (CYP3A4, CYP2D6 vb.) seçici olarak inhibe ederi Bu inhibitörler farklı ilaçların karaciğerde nasıl metabolize edildiğini anlamak için farmakokinetik çalışmalarda ve ilaç-ilaç etkileşimi değerlendirmelerinde yaygın olarak kullanılır.

Protein Kinaz İnhibitörleri, örneğin Imatinib ve Erlotinib, kanserde sıklıkla düzensiz olan hücre sinyal yollarındaki protein kinazları inhibe ederek tümör büyümesini durdurur, apoptozu (programlanmış hücre ölümü) başlatır ve potansiyel olarak geleneksel kemoterapi veya radyasyon tedavilerinin etkinliğini artırır. Farklı kanser türlerine ve moleküler profillere göre, örneğin EGFR (Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü), BRAF (B-Raf Proto-Onkogen), ALK (Anaplastik Lenfoma Kinaz) hedef alan inhibitörleridir.

Asetilkolinesteraz İnhibitörleri, Malathion ve Parathion gibi pestisitler, böceklerde sinir kavşakları olan nörotransmisyonda rol oynayan bir enzim olan asetilkolinesterazı inhibe eder, haşerelerin sinir sistemi fonksiyonlarını bozar. Donepezil ve Rivastigmin gibi ilaçlar beyindeki asetilkolinesterazı inhibe ederek kolinerjik nörotransmisyonu artırrarak Alzheimer hastalığının semptomlarını yönetmek için kullanılır.

Herbisitlerden yayygın olarak kullanılan glifosat, bitki büyümesi için gerekli olan şikimat yolundaki bir enzim olan 5-enolpiruvilşikimat-3-fosfat sentazı (EPSP sentaz) inhibe eder. Mahsüle zarar vermeden yabani otları öldürür.

Alfa-Amilaz enziminin inhibitörleri, glikoz üretimi sırasında nişastanın bozulmasını düzenler. Polifenol oksidaz inhibitörleri gibi enzim inhibitörleri, meyve ve sebzelerde kararmayı önlemek ve raf ömrünü uzatmak için kullanılır. Bazı çamaşır deterjanları, lekeleri parçalayan proteazlar, amilazlar ve lipazlar gibi enzimler içerir. Bu enzimlerin kumaşları bozmasını önlemek için enzim inhibitörleri eklenir. Biyoyakıt üretiminde, selülaz enzimlerinin inhibitörleri selülozun istenmeyen bozunmasını önleyerek biyokütlenin biyoyakıtlara dönüşüm verimliliğini arttırır.

Hb (Hemoglobin): Dolaşım sisteminde oksijen ve karbondioksit taşıyan hemoglobin yapısında globulin adlı globüler proteini barındırır. Çoğu globüler proteinlerin aksine suda çözünmesi çok güçtür.

İnsülin: Pankreas beta hücrelerinde üretilip salgılanan dokulara 51 aminoasitten oluşan proteindir. Karbonhidrat, protein ve yağ metabolizmasında görev alır. Vücuttaki primer fonksiyonu glikoz düzenlemesidir. Pankreastan salgılanan glukagon hormonuna zıt etki göstererek artmış kan glukozunun azaltır. İnsülinin yeterince salgılananaması ve/veya insüline direnç oluşması durumunda bireye diyabet tanısı konur.

IFN (İnterferon): Vücudun bakteri, virüs gibi yabancı maddelere karşı akyuvar, fibroblast, T lenfositlerde ürettiği, sitokin grubu savunma proteinidir.

IL (İnterlökin): Hücre çoğalmasını tetikleyen, glikoprotein yapılı sitokin ailesindendir. Doğal immün yanıtın oluşturulmasında başka bir sitokin çeşidi olan TNF(Tümör nekroz faktör) ile makrofaj, lenfosit, nötrofil ve B hücreleri yapımını uyarak enflamasyonu başlatır.

CRP( C Reaktif Protein): Enflamasyon, enfeksiyon,kanser gibi doku tahribatı sırasında karaciğer tarafından üretilen proteindir. Normalde 5 mg/L nin altında olan CRP seviyesi genetik, çevresel ve birçok etken kaynaklı olarak da artabilir.

PPARγ2: Peroksizom proliferatör-aktive reseptör, yağ asidi ve glukoz metabolizmasında etkili olan PPARG geni tarafından kodlanan proteindir. Peroksizom organelinin proliferasyonunu sağlayan kimyasalları stimüle eder. Bağırsak, böbrek, kalp gibi farklı organlarda bulunabilen diğer PPAR tiplerinin aksine PPARγ2 yalnızca beyaz ve kahverengi adipoz dokudan sentezlenmektedir. Kandaki yağ asitlerini dokuya taşıyarak adipoz doku oluşumunu sağlar. Uzun süreli açlık durumunda ters yönde işleyerek doku yıkımını tetikler.

CETP (Kolesteril ester transfer proteini): Kolesterolun taşınmasında LCAT (lesitin kolesterol asiltransferaz) ile birlikte görev alır. LDL yapısındaki trigliseritlerin HDL kolesterolün dokulardan ve makrofajdan aldığı kolesteril esterlerinin değişimine neden olur. Yüksek kolesterol esteri içeren LDL kolesterolün kandaki artışı aterozis riskinide yükseltir. LCAT ise kandaki serbest kolestrerolü esterleştirerek HDL kolesterolün aktivitesini artırır.

Apo(Apolipoprotein): Lipoproteinlerin bileşeni olan Apo ince bağırsak ve karaciğerden sentezlenir.
Apo A: ApoA I, ApoA II ve ApoA IV HDL kolesterolün esas proteinleridir. LCAT aktivasyonunu artırarak karaciğere kolesterol taşınmasını sağlar.
Apo B: VLDL, LDL yapısındadır.ApoB 100- karaciğerde, ApoB 48 bağırdakta sentezlenir. Şilomikron oluşumunda görevlidir. LDL kolesterolün reseptörlere bağlanmasında görev alır.
Apo C: ApoC I LCAT aktivasyonundan sorumludur. ApoC II ve ApoC III VLDL ve HDL yapısındadır. VLDL ve şilomikronun karaciğere alımını bakılar. ApoC II lipoprotein lipazı aktive ederken ApoC III ters etki gösterir.
Apo D: Diğer lipoproteinlerin aksine beyinde üretilir. Sinir sistemi ve nörolojik bozukluklarda yüksek ApoD olduğu gösteren çalışmlarla birlikte işlevi bilinmemektedir.
Apo E: Şilokmikron ve VLDL kalıntılarının temizlenmesinde rol alır.

LPL (Lipoprotein Lipaz): VLDL ve şilomikron yapısındaki trigliserolü hidroliz ederek yağ asitlerinin doku tarafından kullanılmasını sağlar. LPL metazbolizmasında oluşan anomalilerin atersklerozis, obezite, diyabet, Alzhemier gibi ciddi sonuçlara yol açtığı gösterilmiştir.

AGT(Anjiyotensinojen): Karaciğerde sentezlenen AGT, organizmanın sıvı dengesinde görev alan bir globüler proteindir. Böbrekte üretilen bir peptid hormon olan renin tarafından uyarılırak aktive edilir. Aktif form adrenal bezlerden aldosteron hormonu böbrekten su ve sodyum geri emilimini sağlayarak kan basıncını yükseltir.

MTHFR: MTHFR adlı genin kodladığı metilentetrahidrofolat redüktaz (MTHFR), folat vitaminin metabolizmasında kilit enzimdir. Folat, bir amino asit olan metionin sentezinin düzenleyicisidir.

MTHFR gen aktivitesindeki bozukluk sonucu, folat metillenmesi yeterli düzeye erişemez. Metil folat ile metionine çevrilen homosistein hücrede birikir. Artmış homosistein tromboz, kronik böbrek yetmezliği ve kardiyovasküler hastalıklar için risk oluşturur.

Özellikle gebelik öncesi ve süresince folat metabolizmasında oluşacak aksaklık ise fetüste nöral tüp defekti (NTD) gibi ciddi bozukluklara neden olmaktadır.MTHFR geninde oluşan polimorfizmlerin Alzhemier, down sendromu ve kardiyovasküler hastalıklar ile ilişkilidirildiği gösterilmiştir.

MnSOD (Mangan Süperoksitdismutaz): Mitokondride bulunan süperoksitdismutaz grubu enzimatik antioksidandır. Mitokondride oluşan serbest radikalleri perokside dönüştürerek, oluşabalicek doku zararından korur. Bakır ve çinko bileşeni içeren antioksidanlar ise (CuSOD/ZnSOD) hücre içinde dağınık halde bulunarak sitozolde bulunan serbest radikallerin hücreden uzaklaştırılmasında rol alır.

CAT (Katalaz): Enzimatik antioksidan grubunda bulunan hemoproteindir. Karaciğer, böbrek ve kemik iliğinde bol miktarda bulunur. Süperoksitdismutaz reaksiyonunun ürünü olan hidrojen peroksit molekülünü su ve oksijene ayrıştırır. Peroksit molekülleri Glutatyon peroksidaz (GSH) mekanizması ile de uzaklaştırılır.

GST (Glutatyon S Transferaz): Hücre savunma sistemindeki en önemli detoksifikasyon enzimlerinden biridir. GSH ile hücredeki yabancı maddeleri bağlar. Artmış hidrofilik özellik kazanan toksinler hücreden atılması kolaylaşır. GST çeşitli molekülleri kendine bağlayarak hücre taşımasında da görev almaktadır.

Kaynaklar ve İleri Okuma:

Daniel J. Rader image Helen H. Hobbs. Disorders of Lipoprotein Metabolism. URL

Lipids and LipoproteinsURL

Alberts, B., Bray, D., Hopkin, K., Johnson, A., Lewis, J., Raff, M. , Essential cell biology, 2014.

M. H., «Hacettepe Üniversitesi Açık Ders Melzemeleri».

Hartl DL., Ruvolo M., Genetics: Analysis of genes and genomes, 2011.

«Ankara Üniversitesi açık ders malzemeleri».

Moore K.L., Persaud T.V.N., Torchia M.G.,, The Developing Human Clinically Oriented Embryology, Elsevier, 9th ed. 2013.

Harding R., Bocking A.D., Fetal Growth and Development, Cambridge University Press, 2001 .

Feigelman S., Nelson Textbook of Pediatrics 20th ed. Elsevier, 2016.

Ross MG, Ervin MG., Obstetrics: Normal and Problem Pregnancies, 7th ed. Elsevier, 2017.

Alberts, B., Molecular biology of the cell. Garland science 6th ed, 2017.

«School of Biological Sciences @ UT Austin,» [Çevrimiçi].

K. N., «Methylenetetrahydrofolate Reductase Activity and Folate Metabolism, Archives Medical Review Journal, 2014».

T. T., «What is renin inhibition? Mechanism of action, Arch Turk Soc Cardiol, 2009».

Uyarı Bu web sitesinin içeriği bilgilendirme amaçlıdır ve kişisel tıbbi tavsiye verme amacı taşımaz. Sağlığınızla ilgili tüm sorularınız için sağlık uzmanına başvurmalısınız.

Hayat boyu beslenme : minell's projesi , hayatboyubeslenme