Y
eni bir
çalışma bunu araştırdı. Çalışma, ekibin basit bir sorusuyla başladı:
Agresif beyin tümörleri yani glioblastomalar, şekeri normal beyinden farklı olarak nasıl kullanıyor? Ve bu farkı kanser tedavisine yardımcı olmak için kullanabilir miyiz?
Beynin çalışması için şekere, glikoza, ihtiyacı vardır. Glioblastoma, sağlıklı dokuya nüfuz eden ve tedaviye direnç gösteren, hızla büyüyen bir beyin tümörüdür. Araştırmacılar, bu tümörlerin glikozu hücre içinde farklı şekilde nasıl yönlendirdiğini ve bu değişimin kanseri yavaşlatmak ve standart tedaviyi güçlendirmek için hedeflenip hedeflenemeyeceğini görmek istediler.
Bunun için araştırma ekibi, yüksek dereceli beyin tümörlü kişileri belirledi. Bu hastaların beyin ameliyatı sırasında, damar yoluyla güvenli, radyoaktif olmayan bir glikoz formu ¹³C-glikoz verdi. Kısaca karbon-13 ile işaretli bir şeker. Aynı işlemi önceden insan beyin tümörü oluşturulmuş farelerde de uyguladılar.
İşlem sonrası tümör ve yakınındaki normal beyin kabuğu korteksten küçük örnekler toplandı. Hangi moleküllerin bu 13C etiketini ne kadar hızlı aldığını görmek için kütle spektrometrisi ve görüntülemeleri içeren hassas testler kullanıldı.
🔍¹³C-glikoz, ¹²C'ye kıyasla fazladan bir nötrona sahip olduğu için ¹³C-glikoz normal glikozdan biraz daha ağırdır. Kütlenin bu küçük artışı, kütle spektrometrisinin onu normal glikozdan ayırt etmesini sağladı. Nükleer manyetik rezonans (NMR) için ise, sadece ağırlık değil, ¹³C'nin ¹²C'de olmayan ve NMR'nin algılayabildiği bir manyetik sinyali vardır. Özetle, kütle spektrometresi ekstra kütleli şekeri saptadıktan sonra, NMR ile karbon-13'ün manyetik sinyali algılanarak işaretli glikoz miktarı belirlendi. Bu sayede etiketli glikozun hücrelerin içinde nereye ulaştığı izlendi.
Temel metabolik adımların hızını hesaplamak için matematik modelleri kullandılar. Zaman damgalı etiket desenleri, metabolik akış analizi adı verilen matematiksel modellere yerleştirildi. Bu modeller, hücreler içindeki her kimyasal adımın akış hızını, akısını hesaplar. Tıpkı farklı yollardaki trafik hızını tahmin etmek gibi.
Ekip ayrıca, tümör taşıyan farelerde
serin ve glisin adlı iki amino asidin çıkarıldığı özel bir
diyeti test ederek, bunun tümörü ve standart tedavilerinden radyoterapi ve temozolomidi nasıl etkilediğine baktılar.
Peki ne buldular? Normal beyin, günlük beyin işleri için çoğunlukla glikoz kullanır. Hücrenin enerji döngüsünü çalıştırmak, glutamat ve GABA beyin sinyal kimyasalları üretmek için. Glioblastomalar ise bunu daha az yaptı. Bunun yerine glikozu akıllıca kullanarak, tümörlerin büyümesine, yayılmasına ve hasarı onarmasına yardımcı olan DNA ve RNA'nın yapı taşları nükleotitlerin üretimine yönlendirirdi.
🚩Birçok tümör,
glikozdan serin üretmek yerine, çevre dokulardan amino asit ve özellikle de serin ithalatı yapar. Bu mekanizma, DNA/RNA yapımında kullanılmak üzere daha fazla glikozun kanser hücresinde serbest kalmasını sağlar.
🚩Radyoterapiden sonra tümörler kısa bir süreliğine çoğalarak guanozin mono fosfat gibi belirli nükleotidleri üretiyor. Böylece DNA'yı onarma olasılığını artırıyor. Bu normal beyin dokularında görülmeyen bir durum.
🚩Farelerde serin ve glisin ksıtlı bir diyet, tümördeki serin ve nükleotid düzeylerini düşürdü, ithal serin kullanan modellerde tümör büyümesini yavaşlattı ve kemoradyoterapinin daha iyi çalışmasını sağladı. Normal beyinse pek etkilenmedi.
🚩Tümörlerin davranışları aynı değildi. Glikozdan kendi serinini üretebilen tümörler tahmin edilebeceği üzere diyete daha az duyarlıydı. Bu sonuç, bu tür testlerin hangi hastaların serin kısıtlamasından fayda görebileceğini belirleyebileceğini gösteriyor.
Serin ne işe yarar
Serin, hem besinlerle alınabilen hem de vücutta doğal olarak üretilebilen, esansiyel olmayan bir amino asittir. Vücut, serini başta glisin olmak üzere çeşitli metabolitlerden sentezleyebilir. Soya fasulyesi, fındık ve özellikle yer fıstığı, badem, ceviz, yumurta, nohut, mercimek, et ve özellikle kabuklu deniz ürünleri gibi birçok besinde bulunur. Yeterli miktarda alınmadığında ise vücut kendi serinini üretir. Serin, keton bileşenlerinden ve glisinden sentezlenebilir. Ayrıca gerektiğinde glisine geri dönüştürülebilir.
Diğer amino asitlerde olduğu gibi, serin içeren besinler sindirildikten sonra ince bağırsakta parçalanır ve kana karışır. Kan yoluyla tüm vücuda taşınır, kan–beyin bariyerini geçerek sinir hücresi öronlara girer ve burada glisin ile diğer birçok önemli moleküle dönüştürülür. Hücrelerdeki serin miktarı, bu metabolik süreçlerle dengede tutulur:
Eğer yeterince serin alınmazsa, vücut başka kaynaklardan üretimi artırır.
Fazla serin alındığında ise bir kısmı glisine dönüştürülür, geri kalanı ise folat metabolizması ve çeşitli proteinlerin sentezinde kullanılır.
Serin, vücutta merkezi bir rol oynayan bir metabolittir ve birçok biyosentetik reaksiyon için başlangıç noktası olarak görev yapar. Serinin en önemli işlevlerinden biri, 5,10-metilen tetrahidrofolat (CH₂-THF) üreterek folat metabolizmasına tek karbonlu birimler sağlamaktır. Bu molekül, sadece nükleotid sentezi için değil, aynı zamanda birçok metabolik süreçte önemli olan NADPH üretimi için de gereklidir. Serin ayrıca epigenetik düzenlemeyi etkiler; folat döngüsü ile metiyonin döngüsünü bağlayarak DNA ve histon metilasyonu için gerekli metil grubunu sağlayan S-adenozil metiyonin (SAM) üretimini mümkün kılar.
Serin ayrıca lipid metabolizmasına katkıda bulunur. Fosfolipitlerin baş grubunu oluşturur ve sfingolipit sentezinin öncül molekülü olarak görev yapar. Serin seviyesi kritik öneme sahiptir: eksikliği durumunda sfingolipit üretimi azalır ve bu, hem mayaların hem de insan kanser hücrelerinin çoğalmasını yavaşlatır. Serin, mitokondrideki serin hidroksimetiltransferaz 2 (SHMT2) enzimi aracılığıyla glisine dönüştürülür.
Serin, besinlerle alınabilir veya vücutta glikoliz ara maddesi olan 3-fosfogliserat üzerinden üç adımlı bir enzimatik reaksiyon dizisiyle üretilebilir: fosfogliserat dehidrogenaz (PHGDH), fosfoserin aminotransferaz 1 (PSAT1) ve fosfoserin fosfataz (PSPH). Bazı kanserlerde, örneğin bazal tip meme kanseri ve melanom, serin üretimi gen aktivitesi artışı veya PHGDH geninin çoğalması yoluyla yükselir. İlginç bir şekilde, PHGDH bloke edildiğinde, serin varlığında bile bu kanserlerin büyümesi azalır; bu durum, PHGDH’nin PSAT1 aracılığıyla alfa-ketoglutarat üretimi ve merkezi karbon metabolizması ile pentoz fosfat yolunu etkileyerek başka metabolik süreçleri de desteklediğini gösterir. Fare modellerinde PHGDH’nin fazla ekspresyonu tümör büyümesini hızlandırır; bu da erken dönemdeki tümörlerin düşük serin seviyeleriyle karşılaştığında, kendi serin üretimlerini artırmanın avantajlı olabileceğini gösterir.
PHGDH düzeyleri kanser türleri arasında farklılık gösterdiği için, diyetle serin sınırlaması, düşük PHGDH ekspresyonuna sahip veya yüksek serin ihtiyacı olan tümörlerde potansiyel bir tedavi stratejisi olabilir. p53 eksik kolon kanseri modelinde, serin yoksunluğu hücrelerin hayatta kalmasını azaltmış ve glutatyon (GSH) seviyelerinin düşmesine yol açmıştır. Aynı modelde p53 aktive edildiğinde, glukoz serin üretimine yönlendirilmiş, GSH havuzları yenilenmiş ve hücrelerin hayatta kalması ile çoğalması artmıştır. Benzer şekilde, farelerde serin ve glisin içermeyen bir diyet uygulanması, kolon kanseri ve lenfoma modellerinde tümör büyümesini yavaşlatmıştır. Ancak bu modellere KRAS aktivasyon mutasyonu eklenmesi, serin biyosentezini tetiklemiş ve SG-diyetinin tümör karşıtı etkisini büyük ölçüde ortadan kaldırmıştır.
Diğer genetik faktörler de serin metabolizmasını etkiler. LKB1 kaybı, pankreas adenokarsinomu ve akciğer kanserinde sık görülen bir tümör baskılayıcı mutasyondur ve hücreleri serin sentezinin engellenmesine daha duyarlı hale getirir. Benzer şekilde, NRF2 adlı transkripsiyon faktörü, akciğer kanserinde sıklıkla deregüle olur ve PHGDH, PSAT1 ve SHMT2’nin ekspresyonunu artırarak glukozun serin ve glisin biyosentezine yönlenmesini sağlar. Tüm bu bulgular, tümörün genetik yapısı ve serin sentez kapasitesinin, serin metabolizmasını hedefleyen tedaviler planlanırken dikkate alınması gerektiğini göstermektedir.
Tüm bunlar ne anlama geliyor?
⭐ Çalışma, glioblastomaların glikozu nasıl kullandıklarını yeniden yapılandırdığını gösteriyor. Normal beyin görevlerinden uzaklaşıp hızlı büyüme ve onarım için materyal üretmeye doğru. Bu değişimi hedeflemek, örneğin serin bulunabilirliğini sınırlayarak veya nükleotit üretimini engelleyerek, standart tedavileri daha etkili hale getirebilir. Tabi bu diyet sonuçları şimdilik sadece farelerden alınmış. İnsanlarda faydalarını ve güvenliğini doğrulamak için klinik deneylere geçilmesi bir sonraki çalışmaları oluşturacak. Dolayısıyla tıbbi tavsiye almadan beslenme düzeninizi veya tedavinizi değiştirmeyin.
Kaynaklar ve İleri Okuma:
Scott, A.J., Mittal, A., Meghdadi, B. et al. Rewiring of cortical glucose metabolism fuels human brain cancer growth. Nature 646, 413–422 (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09460-7
Amelio, Ivano et al. Serine and glycine metabolism in cancer. Trends in biochemical sciences vol. 39,4 (2014): 191-8. doi:10.1016/j.tibs.2014.02.004
Garcia-Bermudez, Javier et al. “Targeting extracellular nutrient dependencies of cancer cells.” Molecular metabolism vol. 33 (2020): 67-82. doi:10.1016/j.molmet.2019.11.011
Uyarı Bu web sitesinin içeriği bilgilendirme amaçlıdır ve kişisel tıbbi tavsiye verme amacı taşımaz. Sağlığınızla ilgili tüm sorularınız için sağlık uzmanına başvurmalısınız.
hayatboyubeslenme
Hayat Boyu Beslenme
