İnsülin direncine sebep: Şeker mi yağ mı?

D

iyabet her beş ölümden birinin nedeni. Türkiye Diyabet, Hipertansiyon, Obezite ve Endokrin Hastalıklar Epidemiyolojik Hastalıklar Prevalans Çalışması TURDEP-I e göre 1998 yılında diyabet her yüz kişiden 7.2 sinde görülmüş. TURDEP-II 2010 ise diyabet tanısı alanların 12 yıl öncekine göre %90 arttığını, IDF 2021 raporuna göre her iki diyabet hastasından birinin hastalığın farkında bile olmadığını göstermiş.

Dünya genelinde ise 2019'da diyabetli sayısı 90'lara göre %49 artmış. 2025 yılına kadar da yaklaşık 300 milyon kişinin hastalığa yakalanacağı öngörülüyor. Dünyada her 11 kişiden 1'i diyabet hastası ve %90 gibi büyük bir kısmını Tip 2 diyabet yani insülin direnci oluşturuyor.

Diyabette kandaki şeker yani glukoz anormal seviyededir.

Normalde yemekten sonra glukoz emilip portal dolaşımla karaciğere gelir. Glukozun bir kısmı burada kalıp işlenirken, kalan kısmı diğer doku ve organlara gönderilmek üzere karaciğerden salınır. Kan dolaşımında miktarı artınca, pankreastan salınan insülin anahtarı gelip hücredeki kilidi (reseptör) döndürerek glukoz kapılarının açılmasını sağlar. Böylece glukoz dokulara girer ve kandaki değeri normale döner. İnsülin ayrıca karaciğerden daha fazla glukoz salınımını engeller.

Fakat, yeterli insüline rağmen kapı açılamazsa temel glukoz alıcı dokular olan yağ, kas glukozu içeri alamaz. Karaciğerden glukoz salınımı azaltılamaz. Glukoz kanda yüksek seviyede kalır yani insuline direnç geliştirilir.

İnsülin, aynı zamanda yağların yakılmasını önler ve yeni yağ (trigliserit) oluşumunu sağlar. İnsulin direncinde ise yağın yakılmasıyla oluşan gliserol ve serbest yağ asitleri artar.

Araştırmacılar normal kan glukoz düzeyi için insülin reseptörü dışındaki yollarını araştırıyor. Nitekim insülin reseptörleri bozulmuş farelerde kan trigliserit ve serbest yağ asitleri yükselmesine rağmen serum insülin ve glukoz düzeylerinin normal bulundu. Bu deney insülinin-glukoz etkileşiminin birden fazla yoldan olduğunu gösterdi.

Örneğin insülin duyarlılığını artıran adiponektin gibi leptin, resistin, apelin, CRP, TNF-α, AGE insülin direncinin belirlenmesinde kullanılabilir.

Hücrede bulunan çeşitli reseptörler insülin etkileşiminde bir şekilde etken olabilir. Yağ asitleri buna örnek teşkil eder. Kısa zincirli yağ asitlerinden farklı olarak orta ve uzun zincirli yağ asitlerinin hücreye giriş mekanizması daha az anlaşılmıştır. Yakın tarihe kadar büyük yağ asitlerinin hücreye aracısız geçtiği (pasif difüzyon) görüşü hakimdi fakat CD36 reseptörünün (FAT) bu geçişte rol aldığı, yağ tadı (oleogustus) iletiminde bulunduğu, reseptör geni bulunmayan farelerde yağ dokunun azaldığı belirlendi. Çeşitli çalışmalarda yüksek CD36 düzeyi tip 2 diyabetle ilişkili bulunup insülin direncinin yeni göstergesi olarak önerildi.

İnsulin direnci ile pozitif ilişkili bulunan hyalüronan reseptörü CD44ün, yüksek yağlı beslenme ile kas protein ekspresyonu arttığı, hyalüronanın PEGPH20 hyalüronidaz ile yıkılarak azaltılmasının diyete bağlı insülin direncini iyileştirdiği bildirildi.

İnsülin direnci klasik tedavisinde yükselmiş olan kan glukozunun (hiperglisemi) düşürülmesi hedeflenir. Tedavinin birincil basamağını oluşturan düzenli egzersizle birleştirilmiş diyet düzenlemesinde temel olarak glukoz yükü azaltılmış (düşük glisemik indeksli) karbonhidratlar konu edilir. Çünkü ilave şeker ve rafine karbonhidratların devamlı tüketimi, insüline aşırı talep sonucu pankreası yorup zayıflatır.

Bununla birlikte diyetle alınan yağ ve kandaki serbest yağ asit miktarıda insülin duyarlılığı ve diyabet oluşumunda etkili olduğu gösterilmekte.

İnsülinin aracılık ettiği glukozun %80 e yakını iskelet kaslarına girerek ihtiyaç halinde kullanılır. Fakat yağ birikimi glukozun dokulara girişini engelleyebilir:

Fazla yağlı beslenme sonucu vücutta yağ birikir. Kasta biriken yağlar toksik türevlere, serbest radikallere dönüşerek glukozun kas içine alınıp kullanılmasını engelleyerek insülin direnci geliştiren ciddi bir sorun olabilir. Hem insanlarda hem kemirgenlerde yapılan çalışmalarda, fazla yağlı beslenmek iskelet kası ve beyaz yağ dokuda (adipoz) insülin duyarlılığını olumsuz etkiler. Tersine, kan serbest yağ asitlerinin düşürülmesi obez ve tip 2 diyabetlilerde insülin duyarlılığını iyileştirir.

Diyet yağı yüksek enerji kaynağı olmasının yanında hücre zarında bulunur ve protein, karbonhidrat, insülin işleyişini etkileyen, biyoaktif yağ asitleridir. Yağlar yalnızca miktarıyla değil, içerdiği doymuş - doymamış yağ asit türlerine göre insülin üzerinde farklı etkiler oluşturabilir.

İşlenmiş ürünlerdeki doymuş yağ tüketimiyle sitokin salınımı, iltihaplanma ve fizyolojik stres düzeyi artarak, bağırsak mikrobiyotasıda dahil dokuların çalışmasını bozarak insulin direncine neden olabilecek toksik etkilere (lipotoksisite) yol açabilir. Glukozdan farklı şekilde metabolize olan fruktoz, kolay şekilde yağ oluşumunu tetikler ve insülin direncine etkisi doymuş yağlarda olduğu gibi doymamış yağlardan yüksektir.

Zeytinyağı yoğunluklu olarak oleik asit (omega-9, tekli doymamış yağ asiti) içerir. 22 yıl takip edilen 60 bin kadın üzerinde yapılan çalışmada günde bir yemek kaşığından fazla zeytinyağı tüketen kadınların, hiç zeytinyağı tüketmeyenlere kıyasla tip 2 diyabet riski 10 % daha düşükmüş. Çalışmada margarin, tereyağı veya mayonez yerine zeytinyağının (günde 1 yemek kaşığı) kullanılmasının hastalık riskini düşürdüğü (%5, %8 ve %15) öngörülmüş. Fakat başka bir çalışmada yaklaşık 10 bin Finlandiyalı erkekte MRS ile ölçülen serum doymuş, omega-7 ve omega-9 yağ asitleri hiperglisemiyi kötüleştirip ve tip 2 diyabete dönüşme riskini artırmış.

Çoklu doymamış yağ asitlerinden omega-6 dan zengin diyeti doymuş yağ ile karşılaştıran bir çalışmada, çoğunluğu fazla kilolu olan bir grupta 5 haftalık sürenin sonunda insülin duyarlılığında iyileşme ve viseral yağda azalma görülmüş.

Omega-3 yağ asitleri (EPA, DHA, ALA); yosunlarda, özellikle soğuk suda yaşayan balıklarda, keten tohumunda, ceviz badem gibi yemişlerde bulunan çoklu doymamış yağ asitleridir. Farklı çalışmaları sonuçları balık ve deniz ürünleri tüketimine dayanan omega-3 yağ asidi Asya toplumlarında tip 2 diyabet riskinde azalmayla ilişkili bulurken, Batı Avrupa ve Amerika toplumunda hastalık riskini artırdığı saptanmış.

Sağlıklı olarak bilinen bir besinin farklı toplumlar üzerindeki bu zıt etkisi, besinleri pişirme ve tüketim şeklinden ileri geliyor olabilir. Nitekim Doğu'da daha çok buğulama-haşlama yapılırken Batı'da ızgara kızartma türevleri daha yaygındır. Japonya'da bir çalışmada 1774 işçi, balık pişirme yöntemine çiğ-buğulama veya ızgara-kızartma olarak ayrıldıktan sonra balık ızgara-kızartma şeklinde tüketenlerde hastalık olasılığı artmış. Kırmızı et tüketiminde de ızgara-mangal gibi açık ateş yada yüksek sıcaklıkta pişirme yöntemiyle hastalık riskini artırabiliyor.

Keten tohumu omega-3 zengini, antioksidan ve antiinflamatuar besinlerden biridir. Narenciye (limon portakal) ve kuru nanede bulunan bir bileşik olan hesperidin ile keten tohumunun kullanıldığı kontrollü bir çalışmada serum trigliserit ve insülin seviyesini, insülin direncini iyileştirir.

Bir başka fonksiyonel bileşik saponinler. Soya fasulyesi, nohut, yer fıstığı, ıspanakta bulunan ve glukoz ve yağ metabolizmasında etkisi araştırılan saponinler üzerinde yapılan kontrollü çalışmalardan bazılarına göre kan insülin ve glukoz seviyelerini iyileştirir, trigliserit ve kolesterol seviyelerini azaltır.

Biyoaktif lipid türevleri

Yağ Asidi Türevleri:
Yağ Asil CoA: Çeşitli metabolik yollarda yer alan yağ asitlerinin aktif formu.
Eikosanoidler: Araşidonik asitten türetilir. Enflamasyon, kan pıhtılaşması ve diğer süreçlerde rol oynar: prostaglandinleri, tromboksanları ve lökotrienleri. Türevleri Epoksitler ve İzoprostanlar

Gliserolipid Türevleri:
Monoasilgliseroller (MAG'ler): Bir yağ asidi ile esterleşmiş gliserol molekülü.
Diaçilgliseroller (DAG'ler): İki yağ asidi ile esterleşmiş gliserol molekülü.
Triasilgliserol Türevleri: Gliserol ve serbest yağ asitleri gibi TAG ürünleri.

Fosfolipid Türevleri:
Lisofosfolipidler: Bir yağ asidinin çıkarıldığı ve tek bir asil zinciri bırakan fosfolipidler.
Lisofosfatidilserin (LysoPS): İmmünomodülatör etkileri olan bir sinyal molekülü olarak ortaya çıkıyor.
Lisofosfatidik Asit Reseptörleri (LPAR'lar): LPA tarafından aktive edilen GPCR'ler.
Trombosit Aktive Edici Faktör (PAF): Enflamasyon ve bağışıklık tepkisinde aktif bir fosfolipit.
PAF Asetilhidrolazlar (PAFAH): PAF seviyelerini ve bozulmasını düzenleyen enzimler.
Fosfoinositidler: Hücre içi sinyalleşme için çok önemli olan inositol içeren fosfolipitler.

Steroid Türevleri:
Steroid Hormonlar: Kolesterol türevi östrojen, progesteron, testosteron ve kortikosteroid (kortizol)

Sfingolipid Türevleri:
Seramidler: Amino grubuna bağlı bir yağ asidine sahip sfingozin bazlı lipitler.
Seramid-1-Fosfat (C1P): Enflamasyon ve hücre hayatta kalmasında rol oynar.
Sfingozin Kinaz İnhibitörleri: S1P sinyalini modüle eder.

Sfingomiyelinler: Fosfokolin baş grubuna sahip sfingolipidler.

İzoprenoid Türevleri (Terpenoidler):
Saponinler: Triterpenoid
Dolikoller: Endoplazmik retikulumda protein glikozilasyonunda rol oynayan lipitler.
Ubikinon (Koenzim Q): Elektron taşıma zincirinde lipitte çözünebilen elektron taşıyıcısı.
Karotenoidler: Beta-karoten, likopen ve ksantofilleri içeren tetraterpenoid (C40)

Diğer Lipid Türevleri:
Oksisteroller: Kolesterolün oksitlenmiş türevleri.
Lipid A: Bakteriyel hücre zarlarındaki lipopolisakkaritlerin bileşeni.
N-Asil Etanolaminler (NAE'ler): Endokannabinoid benzeri lipit aracıları.
Yağ aldehitleri ve Ketonlar: Yağ asidi oksidasyon süreçlerinden türetilir.
Lipoksinler ve Resolvinler: Enflamasyonun çözülmesinde özel pro-çözünücü lipit aracıları.
Nöroprotektin D1 (NPD1): Nöronları oksidatif strese karşı korur.
Endokannabinoidler: Virodhamin, Anandamid, Noladin eter ve 2-araşidonoilgliserol (2-AG) gibi lipid türevi sinyal molekülleri

Özetle tip 2 diyabette işlenmiş, doymuş yağ, fruktoz ve rafine karbonhidrat içeriği yüksek beslenme tipinden uzaklaşmak insülin direnci sorunun önemli kısmını azaltılması öngörülüyor. Zeytinyağı, keten tohumu gibi bazı diyet yağları, tip 2 diyabet riskinin azalmasına katkıda bulunabilir fakat yarar yerine zarar görmemek için taze olarak sağlıklı pişirme yöntemleri tercih edilmesi uygun olur. İnsülin aynı zamanda bağırsak bakterileri bütünlüğü içinde dengeleyici ve koruyucudur.

Obezite dahil önlenebilir pek çok hastalık gibi insülin direncinin de başlıca sebebi işlenmiş gıdalara yönelim, ekonomik zenginleşme ile daha çok tüketim ama daha da hareketsizleşen hayat. Tüketilen miktara da dikkat edilerek düzenlenen beslenme şeklini; yeterli su, uyku, düzenli egzersiz ile dengeleyerek daha kaliteli hayat alışkanlıkları edinmek yalnızca diyabet yada bir hastalık için değil sağlıkta da önerilir.

Kaynaklar ve İleri Okuma:

Sweeney JS. Dietary factors that influence the dextrose tolerance test: a preliminary study. Arch Intern Med (Chic). 1927;40(6):818–830. doi:10.1001/archinte.1927.00130120077005

Klein S, Gastaldelli A, Yki-Järvinen H, Scherer PE. Why does obesity cause diabetes? Cell Metab. 2022 Jan 4;34(1):11-20. doi: 10.1016/j.cmet.2021.12.012. PMID: 34986330; PMCID: PMC8740746.

Satman, İ. TURDEP-II’nin Düşündükleri: Türkiye’de Diyabetin Toplumsal ve Ekonomik Yükü. Türkiye Sağlık Enstitütüleri Başkanlığı (TÜSEB) Türkiye Halk Sağlığı ve Kronik Hastalıklar Enstitüsü. 2018.

International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas 10th edition 2021 Türkiye Diabetes report 2000 — 2045. https://diabetesatlas.org/data/en/country/203/tr.html

Ekici M, Kısa U, Arıkan Durmaz S, Uğur E, Nergiz-Ünal R. Fatty acid transport receptor soluble CD36 and dietary fatty acid pattern in type 2 diabetic patients: a comparative study. Br J Nutr. 2018 Jan;119(2):153-162. doi: 10.1017/S0007114517003269. PMID: 29359682.

Weng X, Maxwell-Warburton S, Hasib A, Ma L, Kang L. The membrane receptor CD44: novel insights into metabolism. Trends Endocrinol Metab. 2022 May;33(5):318-332. doi: 10.1016/j.tem.2022.02.002. Epub 2022 Mar 4. PMID: 35249813.

Hasib A, Hennayake CK, Bracy DP, Bugler-Lamb AR, Lantier L, Khan F, Ashford MLJ, McCrimmon RJ, Wasserman DH, Kang L. CD44 contributes to hyaluronan-mediated insulin resistance in skeletal muscle of high-fat-fed C57BL/6 mice. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2019 Dec 1;317(6):E973-E983. doi: 10.1152/ajpendo.00215.2019. Epub 2019 Sep 24. PMID: 31550181; PMCID: PMC6957377.

Nanri A, Takazaki A, Kochi T, Eguchi M, Kabe I, Mizoue T. Fish Cooking Methods and Impaired Glucose Metabolism Among Japanese Workers: The Furukawa Nutrition and Health Study. Nutrients. 2020 Jun 14;12(6):1775. doi: 10.3390/nu12061775. PMID: 32545918; PMCID: PMC7353288.

Gueddouri D, Caüzac M, Fauveau V, Benhamed F, Charifi W, Beaudoin L, Rouland M, Sicherre F, Lehuen A, Postic C, Boudry G, Burnol AF, Guilmeau S. Insulin resistance per se drives early and reversible dysbiosis-mediated gut barrier impairment and bactericidal dysfunction. Mol Metab. 2022 Mar;57:101438. doi: 10.1016/j.molmet.2022.101438. Epub 2022 Jan 8. PMID: 35007789; PMCID: PMC8814824.

Wolosowicz M, Prokopiuk S, Kaminski TW. Recent Advances in the Treatment of Insulin Resistance Targeting Molecular and Metabolic Pathways: Fighting a Losing Battle? Medicina (Kaunas). 2022 Mar 25;58(4):472. doi: 10.3390/medicina58040472. PMID: 35454311; PMCID: PMC9029454.

Brüning JC, Michael MD, Winnay JN, Hayashi T, Hörsch D, Accili D, Goodyear LJ, Kahn CR. A muscle-specific insulin receptor knockout exhibits features of the metabolic syndrome of NIDDM without altering glucose tolerance. Mol Cell. 1998 Nov;2(5):559-69. doi: 10.1016/s1097-2765(00)80155-0. PMID: 9844629.

Bolognini D, Dedeo D, Milligan G. Metabolic and inflammatory functions of short-chain fatty acid receptors. Curr Opin Endocr Metab Res. 2021 Feb;16:1-9. doi: 10.1016/j.coemr.2020.06.005.

Coelho DF, Pereira-Lancha LO, Chaves DS, Diwan D, Ferraz R, Campos-Ferraz PL, Poortmans JR, Lancha Junior AH. Effect of high-fat diets on body composition, lipid metabolism and insulin sensitivity, and the role of exercise on these parameters. Braz J Med Biol Res. 2011 Oct;44(10):966-72. doi: 10.1590/s0100-879x2011007500107. Epub 2011 Aug 26. PMID: 21876873.

Risérus U, Willett WC, Hu FB. Dietary fats and prevention of type 2 diabetes. Prog Lipid Res. 2009 Jan;48(1):44-51. doi: 10.1016/j.plipres.2008.10.002. Epub 2008 Nov 7. PMID: 19032965; PMCID: PMC2654180.

Yari Z, Cheraghpour M, Hekmatdoost A. Flaxseed and/or hesperidin supplementation in metabolic syndrome: an open-labeled randomized controlled trial. Eur J Nutr. 2021 Feb;60(1):287-298. doi: 10.1007/s00394-020-02246-9. Epub 2020 Apr 15. PMID: 32296931.

Xu J, Wang S, Feng T, Chen Y, Yang G. Hypoglycemic and hypolipidemic effects of total saponins from Stauntonia chinensis in diabetic db/db mice. J Cell Mol Med. 2018 Dec;22(12):6026-6038. doi: 10.1111/jcmm.13876. Epub 2018 Oct 16. PMID: 30324705; PMCID: PMC6237556.

Abdel-Mottaleb Y, Ali HS, El-Kherbetawy MK, Elkazzaz AY, ElSayed MH, Elshormilisy A, Eltrawy AH, Abed SY, Alshahrani AM, Hashish AA, Alamri ES, Zaitone SA. Saponin-rich extract of Tribulus terrestris alleviates systemic inflammation and insulin resistance in dietary obese female rats: Impact on adipokine/hormonal disturbances. Biomed Pharmacother. 2022 Mar;147:112639. doi: 10.1016/j.biopha.2022.112639. Epub 2022 Jan 17. PMID: 35051859.

Oakenfull, D. Saponins in food: a review.Food Chem., 6 (1991), pp. 19-40

Funaki M. Saturated fatty acids and insulin resistance. J Med Invest. 2009 Aug;56(3-4):88-92. doi: 10.2152/jmi.56.88. PMID: 19763019.

Schwenk RW, Holloway GP, Luiken JJ, Bonen A, Glatz JF. Fatty acid transport across the cell membrane: regulation by fatty acid transporters. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2010 Apr-Jun;82(4-6):149-54. doi: 10.1016/j.plefa.2010.02.029. Epub 2010 Mar 4. PMID: 20206486.

Tamer F, Uluğ E, Akyol A, Nergiz-Ünal R. The potential efficacy of dietary fatty acids and fructose induced inflammation and oxidative stress on the insulin signaling and fat accumulation in mice. Food Chem Toxicol. 2020 Jan;135:110914. doi: 10.1016/j.fct.2019.110914. Epub 2019 Oct 28. PMID: 31672515.

Park YM. CD36, a scavenger receptor implicated in atherosclerosis. Exp Mol Med. 2014 Jun 6;46(6):e99. doi: 10.1038/emm.2014.38. PMID: 24903227; PMCID: PMC4081553.

Pepino MY, Love-Gregory L, Klein S, Abumrad NA. The fatty acid translocase gene CD36 and lingual lipase influence oral sensitivity to fat in obese subjects. J Lipid Res. 2012 Mar;53(3):561-566. doi: 10.1194/jlr.M021873. Epub 2011 Dec 31. PMID: 22210925; PMCID: PMC3276480.

Roden M, Price TB, Perseghin G, Petersen KF, Rothman DL, Cline GW, Shulman GI. Mechanism of free fatty acid-induced insulin resistance in humans. J Clin Invest. 1996 Jun 15;97(12):2859-65. doi: 10.1172/JCI118742. PMID: 8675698; PMCID: PMC507380.

Liang H, Tantiwong P, Sriwijitkamol A, Shanmugasundaram K, Mohan S, Espinoza S, Defronzo RA, Dubé JJ, Musi N. Effect of a sustained reduction in plasma free fatty acid concentration on insulin signalling and inflammation in skeletal muscle from human subjects. J Physiol. 2013 Jun 1;591(11):2897-909. doi: 10.1113/jphysiol.2012.247510. Epub 2013 Mar 25. PMID: 23529132; PMCID: PMC3690693.

DeVito LM, Dennis EA, Kahn BB, Shulman GI, Witztum JL, Sadhu S, Nickels J, Spite M, Smyth S, Spiegel S. Bioactive lipids and metabolic syndrome-a symposium report. Ann N Y Acad Sci. 2022 May;1511(1):87-106. doi: 10.1111/nyas.14752. Epub 2022 Feb 25. PMID: 35218041; PMCID: PMC9219555.

Imierska M, Zabielski P, Roszczyc-Owsiejczuk K, Sokołowska E, Pogodzińska K, Kojta I, Błachnio-Zabielska A. Serine Palmitoyltransferase Gene Silencing Prevents Ceramide Accumulation and Insulin Resistance in Muscles in Mice Fed a High-Fat Diet. Cells. 2022 Mar 26;11(7):1123. doi: 10.3390/cells11071123. PMID: 35406688; PMCID: PMC8997855.

Liu G, Zong G, Hu FB, Willett WC, Eisenberg DM, Sun Q. Cooking Methods for Red Meats and Risk of Type 2 Diabetes: A Prospective Study of U.S. Women. Diabetes Care. 2017 Aug;40(8):1041-1049. doi: 10.2337/dc17-0204. Epub 2017 Jun 13. PMID: 28611054; PMCID: PMC5521980.

Portincasa P, Bonfrate L, Vacca M, De Angelis M, Farella I, Lanza E, Khalil M, Wang DQ-H, Sperandio M, Di Ciaula A. Gut Microbiota and Short Chain Fatty Acids: Implications in Glucose Homeostasis. International Journal of Molecular Sciences. 2022; 23(3):1105. https://doi.org/10.3390/ijms23031105

Martin-Gallausiaux C, Marinelli L, Blottière HM, Larraufie P, Lapaque N. SCFA: mechanisms and functional importance in the gut. Proceedings of the Nutrition Society. 2021;80(1):37-49. doi:10.1017/S0029665120006916

Rice Bradley, B.H. Dietary Fat and Risk for Type 2 Diabetes: a Review of Recent Research. Curr Nutr Rep 7, 214–226 (2018). https://doi.org/10.1007/s13668-018-0244-z

Uyarı Bu web sitesinin içeriği bilgilendirme amaçlıdır ve kişisel tıbbi tavsiye verme amacı taşımaz. Sağlığınızla ilgili tüm sorularınız için sağlık uzmanına başvurmalısınız.

“free sugars” (ilave şeker) Queen Marie Antoinette "let them eat cake"