Dayanıklılık, adaptasyon ve kansere direnç

Zorlu koşullara dayanıklı iki canlı: Biri derin denizden uzay boşluğuna kadar zorlu ortamlarda hayata kalabilen mikroskobik hayvanlar, yaygın olarak su ayıları olarak bilinen tardigradlar. Kriptobiyoza girme yetenekleri, diğer yaşam formlarının çoğu için ölümcül olabilecek koşullara dayanmalarını sağlar. İkinci örnek, bir memeli türü olan çıplak köstebek fareleri, Heterocephalus glaber. Tümtoplumsal (eusocial) davranışları ve yeraltı yaşamına adaptasyonlarıyla ünlüdür. Yeraltı kolonilerinde yaşayan bu kemirgenler, dikkat çekici bir uzun ömürlülük, kansere karşı direnç ve oksijen açısından fakir ortamlarda gelişmelerine olanak tanıyan fizyolojik adaptasyonlar sergiler.

Sağlıklı kobaylarda hastalık nasıl geliştirilir?

Ratlarda kanserin indüklenmesi genellikle kimyasal kanserojenler, genetik manipülasyonlar ve tümör hücrelerinin implantasyonu ile yapılır.
Kanserin indüklenmesinde en yaygın yöntemlerden biri, kimyasal kanserojenlerin uygulanmasıdır. Bu kimyasallar, DNA hasarına yol açarak tümörlerin oluşmasına neden olabilir. Örneğin, N-nitrosomorfolin sıklıkla karaciğer kanseri indüklemek için kullanılırken, dimetilbenzantrasen (DMBA) genellikle meme kanseri modellemesinde kullanılır. Benzo(a)piren, poliaromatik hidrokarbonlardan biridir ve ratlara uygulandığında akciğer kanserine yol açabilir. Meme kanseri genellikle meme bezi tümörlerine neden olan 7,12-dimetilbenz(a)antrasen (DMBA) tarafından indüklenir. Karaciğer kanseri, karaciğer tümörü oluşumuna yol açan bir kimyasal kanserojen olan dietilnitrozamin (DEN) tarafından indüklenirken, kolorektal kanser, kolonda DNA hasarına neden olan ve tümör oluşumunu teşvik eden azoksimetan (AOM) uygulanmasıyla modellenir.
Bazı çalışmalarda, kanser gelişimi için genetik olarak modifiye edilmiş ratlar kullanılır. Bu, MYC veya RAS gibi onkogenlerin ekspresyonunu içeren transgenik ratları veya p53 veya RB1 gibi tümör baskılayıcı genlerin inaktive edilmesi ile oluşturulabilir. Ayrıca bazı ratlar, kanser gelişimine yatkın olacak şekilde genetik olarak seçilebilir, örneğin F344 ratları karaciğer ve pankreas kanserine yatkındır.
Bir diğer yaygın yaklaşım, tümör hücrelerinin doğrudan enjeksiyonu veya implantasyonudur. Örneğin, Walker 256 karsinosarkoma hücreleri veya PC-3 prostat kanseri hücreleri, ratlara implant edilebilir.

Gerek Tip 1 hem de Tip 2 diyabet, sıklıkla ratlarda, insülin direnci, beta hücre fonksiyonu ve anti-diyabetik ilaçların etkinliğini incelemek amacıyla indüklenir.
Tip 1 diyabet, genellikle Streptozotocin (STZ) veya Alloxan adlı kimyasallar ile indüklenir. Bu kimyasallar, pankreasın insülin üreten beta hücrelerini hedef alarak onları tahrip eder. Streptozotocin, GLUT2 taşıyıcısı aracılığıyla beta hücrelerine girer ve DNA hasarına neden olarak beta hücrelerinin apoptozuna yol açar. Bu da insülin üretiminin önemli derecede azalmasına ve hiperglisemiye neden olur. Alloxan ise pankreasta oksidatif stres oluşturarak beta hücre ölümüne yol açar.
Tip 2 diyabet, genetik yatkınlık ve çevresel faktörlerin bir kombinasyonu ile modellenebilir. Özellikle ratlara yüksek yağlı diyet veya yüksek sakkaroz diyeti verilerek insülin direnci ve bozulmuş glukoz toleransı indüklenmektedir. Goto-Kakizaki (GK) ratları ve Spontan Diyabetik Torii (SDT) ratları gibi genetik olarak predispozan modeller de kullanılır. Bu ratlar, kimyasal müdahale olmaksızın insülin direnci ve hiperglisemi geliştirebilirler.
Diyabet gelişmeye yatkın olan bazı rat türleri genetik olarak seçilmiştir. Örneğin, Zucker diyabetik yağlı (ZDF) ratı, Leptin reseptörü genetik mutasyonuna sahip olup, obeziteye yol açar ve ardından insülin direnci gelişir.

Hipertansiyon ratlarda çeşitli deneysel tekniklerle modellenir ve bu hastalığın patofizyolojisini taklit eder.
Hipertansiyon indüklemek için yaygın kullanılan kimyasallardan biri L-NAME (Nω-nitro-L-arginine metil ester)'dir. L-NAME, nitrik oksit sentazı (NOS) inhibitörü olarak çalışır ve böylece nitrik oksit üretimini engeller. Nitrat oksit, damar genişletici bir molekül olduğu için, onun inhibisyonu damarların daralmasına yol açarak, sistemik vasküler direnci ve kan basıncını artırır.
Goldblatt modeli, renal hipertansiyon indüklemek için en yaygın kullanılan yöntemlerden biridir. Bu modelde, bir böbreğin arterinin cerrahi olarak daraltılması, böbreğe giden kan akışının azalmasına yol açar. Azalan kan akışı, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi (RAAS)'nin aktive olmasına neden olur ve bu da kan basıncının yükselmesine yol açar.
Yüksek tuzlu diyetler, ratlarda hipertansiyon indüklemek için kullanılan bir başka yöntemdir. Sodyum klorür alımı, suyun vücutta tutulmasını artırarak kan hacmini artırır ve bu da kan basıncının yükselmesine neden olur. Spontan hipertansif rat (SHR), dışsal bir müdahaleye gerek olmadan hipertansiyon geliştiren genetik bir modeldir.

Kardiyovasküler hastalıklar için miyokard enfarktüsü genellikle kalbe kan akışını kesen, doku nekrozuna neden olan ve kalp krizini simüle eden koroner arter ligasyonu ile indüklenir . Başka bir model , kan akışının geçici olarak tıkandığı ve ardından geri yüklendiği iskemi-reperfüzyon hasarıdır . Kalp yetmezliği için , sol ventrikül pacing'i veya miyokard enfarktüsü, kardiyak yeniden şekillenmeyi ve işlev bozukluğunu tetiklemek için kullanılabilir.

Osteoartrit çalışmasında , diz eklemine kıkırdak degradasyonu, inflamasyon ve ağrıyı indüklemek için mono-iyodoasetat (MIA) enjekte edilir ve bu da insan osteoartritini taklit eder.

Nörodejeneratif hastalıklarda , Alzheimer hastalığı beyne amiloid-beta peptitleri enjekte edilerek veya her ikisi de Alzheimer patolojisinde temel özellikler olan amiloid öncü protein (APP) veya tau'yu aşırı ifade eden genetik olarak modifiye edilmiş sıçanlar kullanılarak modellenebilir. Parkinson hastalığında , substantia nigra'ya 6-hidroksidopamin (6-OHDA) enjekte edilir.

Kronik böbrek hastalığı (KBH) için, yüksek proteinli diyetle veya sisplatin enjeksiyonuyla birleştirilmiş tek taraflı nefrektomi gibi yöntemler böbrek hasarını indüklemek için kullanılırken, 5/6 nefrektomi böbrek dokusunun çoğunu çıkararak ilerleyici böbrek yetmezliğine neden olur.

Romatoid artrit gibi iltihaplı hastalıklar, sıçanların eklemlerde otoimmün iltihabı tetiklemek için tip II kolajenle bağışıklandığı kolajen kaynaklı artrit (CIA) ile tetiklenebilir . Kolit genellikle içme suyundaki dekstran sülfat sodyum (DSS) ile tetiklenir , bu da kolon mukozasına zarar vererek iltihaplanmaya ve ülserasyona yol açar. Solunum yolu hastalıkları için astım , sıçanları ovalbüminle duyarlı hale getirip daha sonra onları alerjene maruz bırakarak tetiklenir , bu da hava yolu iltihabına ve bronkokonstriksiyona neden olur. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), sıçanları sigara dumanına maruz bırakarak modellenebilir, bu da amfizem ve hava yolu yeniden şekillenmesine yol açar.

İnme , iskemik beyin hasarını simüle eden ve genellikle inme patofizyolojisini incelemek için kullanılan orta serebral arter oklüzyonu (MCAO) uygulanarak sıçanlarda modellenmiştir . Sepsis , çekumun bağlanıp delinerek kan dolaşımına bakteri sokulduğu çekum ligasyonu ve delinmesi (CLP) ile veya sistemik inflamasyonu tetikleyen lipopolisakkarit (LPS) enjeksiyonu ile indüklenir . Psikiyatrik bozukluk araştırmalarında, depresyon genellikle kronik öngörülemeyen stres (CUS) modeli veya depresif benzeri davranışı ölçen zorunlu yüzme testi (FST) ve kuyruk askı testi (TST) gibi davranış testleri kullanılarak incelenir . Kaygı, stres faktörlerine yanıt olarak keşif davranışını değerlendiren yükseltilmiş artı labirenti veya açık alan testi gibi modeller kullanılarak indüklenir .

Sıçanlara yüksek yağlı diyet (HFD) verilerek obezite oluşturulur ve bu da kilo alımına, insülin direncine ve diğer metabolik bozukluklara yol açar. Leptin eksikliği olan veya kusurlu leptin reseptörlerine sahip olan ob/ob ve db/db sıçanları gibi genetik modeller de obeziteyi ve ilişkili metabolik durumları incelemek için kullanılır.

Otoimmün hastalıklara bir örnek, sıçanlarda iltihaplanma, doku hasarı ve otoantikor üretimi ile karakterize lupus benzeri bir duruma neden olan bir bileşik olan pristan enjekte edilerek indüklenebilen Sistemik Lupus Eritematozus'tur.

Hepatik Hastalıklar: Alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) ve karaciğer fibrozu , sıçanlara yüksek yağlı, yüksek şekerli bir diyet verilerek veya hepatotoksik bir madde olan karbon tetraklorür (CCl4) verilerek, alkolle ilişkili karaciğer hastalıkları içinkronik alkol verilerek oluşturulur.

Gastrik ülserler, midede mukoza hasarına ve ülserasyona neden olan etanol veya indometazin (NSAID) oral uygulamasıyla indüklenebilir. Gastroözofageal reflü hastalığı (GERD), genellikle kronik asit infüzyonu veya özofageal perfüzyon teknikleri kullanılarak asit reflü veya özofageal yaralanma indüklenerek modellenebilir.

Sıçanlarda nöropatik ağrı genellikle spinal sinir ligasyonu (SNL) veya kronik daralma hasarı (CCI) ile indüklenir , burada siyatik sinir kısmen bağlanarak yaralanmaya ve ardından ağrıya neden olur ve diyabetik nöropati ve ameliyat sonrası sinir ağrısı gibi insan durumlarını taklit eder.

Deneysel otoimmün ensefalomiyelit (EAE) olarak bilinen bir Multipl Skleroz (MS) modeli , sıçanlara miyelin proteinleri ( miyelin bazik protein (MBP) gibi) ve adjuvanlar ile bağışıklama yapılarak indüklenebilir . Bu, merkezi sinir sisteminde bir otoimmün saldırıya neden olur ve MS'e benzer şekilde iltihaplanmaya, demiyelinizasyona ve motor eksikliklere yol açar.

Kronik Obstrüktif Üropati: Mesane çıkış obstrüksiyonu (BOO), alt idrar yolu disfonksiyonunu ve iyi huylu prostat hiperplazisi (BPH) veya idrar retansiyonu gibi durumları incelemek için bir modeldir. Üretranın obstrüksiyonu mesane hipertrofisine ve disfonksiyonuna yol açarak mesane ve prostatı etkileyen durumları simüle eder.

Akciğer fibrozisi, sıçanların akciğer iltihabı ve fibrozuna neden olan sitotoksik bir ilaç olan bleomisine maruz bırakılmasıyla indüklenebilir ve bu da onu idiyopatik pulmoner fibrozis (IPF) çalışması için mükemmel bir model haline getirir. Benzer şekilde, kardiyak fibrozis , anjiyotensin II infüzyonu veya kronik izoproterenol uygulamasıyla indüklenebilir ve kalp dokusunda fibroza yol açabilir.

Ateroskleroz, sıçanlara yüksek yağlı, yüksek kolesterollü bir diyet yedirilerek veya sıçanların lipid metabolizmasında önemli bir rol oynayan bir gen olan Apolipoprotein E (ApoE) eksikliğini genetik olarak değiştirerek modellenmiştir. Bu modeller, ateroskleroz sürecini taklit eden arter plaklarının gelişimine yol açar.

Kronik kan kaybı anemisi sıçanlarda flebotomi (kanın alınması) uygulanarak veya hemolitik anemiye neden olan fenilhidrazin gibi maddeler kullanılarak oluşturulabilir.

Diyabetik retinopati modelleri, STZ veya HFD kullanılarak sıçanlarda diyabet oluşturularak oluşturulabilir ve bu da retina hasarının gelişmesine yol açar. Retinal dejenerasyon , sıçanlara retinal hücre ölümü ve dejenerasyonunu oluşturmak için N-metil-N-nitrozoüre (MNU) enjekte edildiği başka bir kullanılan modeldir.

Duchenne kas distrofisi (DMD), sıçanlarda kas fonksiyonu için önemli bir protein olan distrofin eksikliğini genetik olarak değiştirerek modellenir . Bu, kas zayıflığına, dejenerasyona ve fibroza yol açarak insanlarda DMD'nin ilerlemesini simüle eder.

Tardigradlar, düşük nem, kuruluk, aşırı sıcaklıklar,  yüksek radyasyon seviyeleri hatta uzay boşluğu gibi aşırı koşullara dayanabilecekleri bir durum olan kriptobiyoza girme yetenekleriyle ünlüdür. Kriptobiyoz sırasında enerji üretimi, besin kullanımı ve atıkların ortadan kaldırılması da dahil olmak üzere metabolik süreçleri önemli ölçüde yavaşlar. Kriptobiyozda bu süreçler, tardigratın hayatta kalmak için çok az enerjiye ihtiyaç duyacağı ölçüde askıya alınır ve aksi takdirde ölümcül olabilecek aşırı koşullara dayanmalarına olanak tanır. Çevresel koşullar iyileştiğinde, örneğin tardigratın nemle veya uygun bir ortamla karşılaşması gibi, yeniden su kazanabilir ve normal yaşamlarına geri dönebilirler.

Tardigradlar, çıplak köstebek fareleriyle karşılaştırıldığında nispeten kısa bir ömre sahiptir, ancak aşırı sıcaklıklar gibi uç noktalarda DNA hasarını onarıp hücresel yapıları koruyan tardigrad'a özgü proteinleri, çevresel stres faktörlerine karşı dayanıklılık sağlarken en uygun koşullar altında potansiyel olarak yüzlerce yıl gibi uzun süreler boyunca hareketsiz bir durumda hayatta kalma kapasitesine sahiptir.

Çıplak köstebek fareleri ise kemirgenler için olağanüstü bir uzun ömür sergiler; 30 yıla kadar yaşar ki benzer büyüklükteki kemirgenlerden birkaç kat daha uzun bir süredir. Uzun ömürleri, düşük metabolik hızı ile oksidatif stresi ve hücresel hasarı azaltan mitokondriyal fonksiyonundan kaynaklandığı düşünülmektedir.

Doğu Afrika'ya özgü bir tür olan bu kemirgenler, Somali çevresinde yoğunlaşmıştır. Arılar ve karıncalara benzer şekilde kraliçe yönetimindeki koloniler halinde yaşarlar. Yeraltındaki koloni hayatında düşük oksijen seviyeleri, yüksek karbondioksit seviyeleri ve karanlık gibi sürekli zorluklarla karşı karşıya kalırlar. Görüşleri keskin olmasada oksijenin verimli kullanımı gibi fizyolojik adaptasyonlar ve barınak için girift yuva sistemleri inşa etmek gibi davranışsal adaptasyonlar yoluyla bu zorlu koşullarda gelişmek için adapte olmuşlardır. İlk aylarda sütle beslenen yavrular daha sonra feçesle beslenir. Yeraltında sınırlı kaynakları olan bu kemirgenlerin yumru tüketiminin yanında koprofaji (coprophagia) tüm yaşamlarında görülür.

Sürekli temiz havaya erişim gereken birçok memelinin aksine, çıplak köstebek fareleri, herhangi bir olumsuz etki olmaksızın uzun süreli düşük oksijen seviyelerini tolere edebilir. Bu tolerans, yuvalarının kapalı, oksijeni tükenmiş ortamında hayatta kalmaları için çok önemlidir. Solunum ve kardiyovasküler sistemlerinde, oksijeni verimli bir şekilde kullanma yeteneklerini artıran uyarlamalar vardır. Kanlarının oksijene karşı yüksek afinitesi vardır ve bu onların yeraltı yaşam alanlarındaki sınırlı miktardaki oksijenden daha fazla oksijen elde etmelerine olanak tanır.

Çıplak köstebek farelerinin en olağanüstü özelliklerinden biri kansere karşı olağanüstü dirençleridir. Çoğu memelinin aksine, çıplak köstebek farelerinde kanser görülme oranı oldukça düşüktür ve araştırma çalışmalarında çok az sayıda vaka belgelenmiştir.

Hyalüronan bu kemirgenlerde alışılmadık derecede büyük ve 5 kat fazladır. Bu yüksek moleküler ağırlıklı hyaluronanın, hücrelerin çevresinde yoğun bir bariyer oluşturduğu, hücre bölünmesini engellediği ve kanserli tümörleri karakterize eden kontrolsüz büyümeyi etkili bir şekilde önlediği öne sürülür.

Ribozomları hatasız üretim konusunda daha uzmandır, daha az hasarlı protein üretir ve hücre içi stresi daha azdır. Hasarlı DNA'yı onarmak için oldukça etkili mekanizmalara sahiptir. Bu yetenek, hücrelerde kanserli dönüşümlere yol açabilecek mutasyonların birikme olasılığını azaltır.

Temas inhibisyonu, özellikle hızla çoğalaa kanser hücresi de dahil hücrelerin biribirine temasının engellenmesi için diğer memelilerde bulunan p27 genine ek olarak p16 geni ile bu kemirgenin hücreleri güçlü bir "temas engelleme" tepkisi sergiler ki diğer hücrelerle temasa geçtiklerinde bölünmeyi hızlıca durdurdukları anlamına gelir. Bu özellik, diğer organizmalarda kanser gelişiminin ayırt edici özelliği olan aşırı kalabalıklaşmayı ve kontrolsüz hücre büyümesini önlemeye yardımcı olur.

Bu iki canlı, hayvanlar alemi haritasında birbirinden olabildiğince uzakta bulunur, bir o kadar benzer görünüme sahiptir. Tardigradlar, stres toleransı mekanizmaları, aşırı dayanıklılıkları ve astrobiyoloji ve biyoteknoloji gibi alanlardaki potansiyel uygulamalar için; çıplak köstebek fareleri yaşlanmanın moleküler mekanizmaları ve kanser karşıtı tedaviler ve yaşa bağlı hastalıkların tedavileri de dahil olmak üzere insan sağlığına ilişkin araştırmalar için model bir organizma olmuştur.