Kansere çare olarak mikrobiyotayı kullanabilir miyiz

B

ağırsaklarımızdaki bakteriler bazen kahraman, bazen de kötü adam rolünde. Bu hafta paylaşılan yeni bir çalışma mikrobiyotayı yeniden gündeme taşıdı. Yaygın bazı bağırsak bakterilerinin ürettiği kolibaktin adlı toksinin, kalın bağırsak kanseriyle ilişkili özgül DNA hasarlarını bizzat oluşturduğunu gösterdi. Araştırmacılar, yıllardır sadece şüpheli olan bu molekülü ilk kez suçüstü yakalayıp, DNA’nın iki ipliğini birbirine bağlayan son derece toksik bir çapraz‑bağ (inter‑strand cross‑link) oluşturduğunu ayrıntılı biçimde çözdü. Özellikle genç hastaların tümörlerinde görülen belirli mutasyonlarla bu hasarın örtüşmesi ve kolibaktin üreten E. coli bakterilerinin bebeklik döneminde bağırsakta çok bol bulunması, bu toksini erken dönem kolorektal kanser için cazip bir önleme hedefi haline getiriyor. Bu haliyle bağırsak mikroplarımız, bazı koşullarda hastalık nedeni olabilir. Ama aynı zamanda kanser tedavisinin gidişatını değiştirebilen güçlü oyuncular da..

Neden mi? Çünkü kanser immünoterapisi son yıllarda pek çok hastanın kaderini değiştirdi. Bazı kanser türleri için, bağışıklık sistemini harekete geçiren bu ilaçlar ezberleri bzdu. Ama ortada can sıkıcı bir sorun var: Herkes aynı derecede fayda görmüyor. Aynı tedaviyi alan iki hastadan biri çok iyi yanıt verirken, diğeri neredeyse hiç yanıt vermeyebiliyor. Neden?  

Yanıtı, bağırsaklarımızda yaşayan görünmez ortaklarımız: Bağırsak mikrobiyotamızda. Trilyonlarca bakteriden oluşan bu topluluk, sadece sindirimle uğraşmıyor, bağışıklık sistemimizi de ince ayrıntısına kadar ayarlıyor gibi.

Harvard Tıp Fakültesi ve Dana-Farber Kanser Enstitüsü’nden araştırmacıların farelerde yaptığı daha önceki bir çalışma, bu hikâyeye oldukça heyecan verici bir bölüm daha eklemişti. Çalışma, belirli bağırsak bakterilerinin, yaygın kullanılan bir immünoterapi tipine – PD‑1 kontrol noktası blokajına – verilen yanıtı nasıl güçlendirip zayıflatabildiğini göstermişti.

Bağışıklık sisteminin frenleri ve kanserin bu sistemi nasıl sabote ettiği
Önce, işin temeline inelim. Bağışıklık sistemimizin T hücreleri, kanserli ya da enfekte olmuş hücreleri öldürmekten sorumlu savaşçılar. Ama bu savaşçıların da bir güvenlik sistemi var. Aksi halde yanlışlıkla sağlıklı dokuları da hedef alabilirler. İşte PD‑1, Programmed cell Death protein 1, bu güvenlik sisteminin önemli parçalarından biri.

PD‑1, T hücrelerinin üzerinde bulunan bir protein reseptör molekül. Normalde, bağışıklık tepkisinin gereğinden fazla yükselmesini engellemek için bir tür fren görevi görüyor. PD‑L1 ve PD‑L2 adı verilen ligand moleküller ise, T hücresindeki PD‑1’e bağlandığında T hücresine sakin ol sinyali gidiyor. Yani hafifçe frene basılmış oluyor.

Kanser ise tam da bu güvenlik mekanizmasını suistimal etmeyi öğreniyor. Tümör hücreleri yüzeylerinde PD‑L1 ve kimi zaman PD‑L2 üretmeye başlıyor. Böylece T hücrelerindeki PD‑1’e bağlanıp onları susturuyor ve sanki bana dokunma, ben normalim diyor. PD‑1/PD‑L1 (ve kısmen PD‑L2) etkileşimini bloke eden immünoterapi ilaçları, işte bu fren mekanizmasını devre dışı bırakıyor ve T hücrelerinin tekrar tümöre saldırabilmesini sağlıyor.

Bu ilaçlar şu anda 25’ten fazla kanser türünde kullanılıyor ve pek çok hastada olumlu sonuçlar veriyor. Ama her hastada değil. Yıllardır bilim insanları şu sorunun peşinde: Aynı tedavi neden bazı insanlarda işe yararken bazılarında yaramıyor?

Bu noktada sahneye bağırsak mikrobiyotası giriyor. Çalışma, bu soruya verilen yanıtlardan birinin bağırsak bakterilerinde gizli olabileceğini göstermiş oldu.

Araştırmacılar, kanser oluşturulan farelerin kalın bağırsaklarına, immünoterapi almış gerçek hastalardan alınan bağırsak mikrobiyotasından transsfer yapmıştı. Bazı hastalar tedaviye çok iyi yanıt vermişti, bazıları ise pek fayda görmemişti. İlginç olan şu ki: İyi yanıt veren hastaların mikroplarını alan fareler de immünoterapiye iyi yanıt verdi. Kötü yanıt veren hastaların mikroplarını alan fareler ise tedaviden pek fayda görmedi. Yani farelerin tedavi yanıtı, bağırsaklarına yerleşen insan mikrobiyotasının geldiği hastalara adeta ayna tuttu. Bu, bağırsak bakterilerinin bir şekilde bağışıklık hücrelerinin davranışını ve dolayısıyla immünoterapiye yanıtı değiştirdiğini güçlü biçimde düşündürdü. Peki ama nasıl?

Yeni hedef: PD‑L2 ve sürpriz bir ortak
Araştırmacılar, farklı fare gruplarındaki bağışıklık hücrelerini incelediklerinde, arada bariz bir fark gördüler: PD‑L2 düzeyleri. İmmünoterapiye iyi yanıt veren hastalardan mikrobiyota alan farelerin, antijen sunan hücreler (bağışıklığın gözcüleri ve habercileri) üzerinde PD‑L2 düzeyi daha düşüktü. Kötü yanıt veren hastalardan mikrobiyota alan farelerde ise PD‑L2 düzeyi daha yüksekti. Bir şekilde PD‑L2, sanki fazladan bir fren gibi davranıyordu.

Sonraki aşamada araştırmacılar bazı farelere geniş spektrumlu antibiyotik vererek bağırsak bakterilerini neredeyse tamamen sildi. Sonuç: Bağırsak mikrobiyotası neredeyse yok olan bu fareler, PD‑1’i bloke eden tedaviye neredeyse hiç yanıt vermedi. Üstelik bu farelerde PD‑L2 seviyeleri iyice artmıştı.

Demek ki sadece PD‑1’i bloke etmek yetmiyordu. PD‑L2, muhtemelen PD‑1 dışındaki bir yoldan da T hücrelerinin üzerine freni çekebiliyordu. Araştırmacılar, PD‑L2’nin başka bir ortakla iş birliği yapıyor olabileceğinden şüphelendi.

Burada sahneye, adı pek de akılda kalıcı olmayan ama bir o kadar önemli bir molekül giriyor: RGMb (repulsive guidance molecule b). RGMb, bugüne kadar daha çok sinir sistemi gelişimiyle ilgili bilinen bir moleküldü. Ancak önceki bazı çalışmalarda, RGMb’nin akciğerlerde PD‑L2 ile birlikte bağışıklık toleransını düzenleyebildiğini göstermişti.

Peki ya kanserde?

RGMb: Sinir sisteminden çıkıp immünoterapinin başrolüne
Bu çalışmada, araştırmacılar RGMb’nin sadece sinir sisteminde değil, T hücrelerinin üzerinde de bulunduğunu gösterdi, hem de özellikle tümör içine girmiş olan savaşçı T hücrelerinin üzerinde.

Daha da önemlisi, immünoterapiye kötü yanıt veren farelerde T hücrelerindeki RGMb düzeyleri belirgin biçimde yüksekti. Tıpkı PD‑L2 gibi, RGMb de bağışıklık sisteminin frenlerinden biri gibi davranıyordu.

Bu noktada hikâye tedavi açısından heyecan verici bir hal alıyor. PD‑1 blokajına yanıt vermeyen fareler, RGMb’yi bloke eden antikorlarla tedavi edildiğinde tablo dramatik şekilde değişti: T hücreleri daha saldırgan ve aktif hale geldi, tümörler küçüldü ve farelerin genel durumu hızla düzeldi.

Üstelik sadece RGMb’yi değil, PD‑L2’yi ya da PD‑L2 ile RGMb arasındaki etkileşimi bloke etmek de çoğu durumda bağışıklık yanıtını güçlendirmek için yeterliydi. Bu, PD‑L2–RGMb ikilisinin, kanserin bağışıklık sistemini susturmak için kullandığı yeni bir gizli fren mekanizması olduğunu gösteriyordu.

Dahası, bu fren sadece PD‑1/PD‑L1 tipi immünoterapileri etkilemiyordu. PD‑L2’yi hedeflemek, dendritik hücre tedavisi gibi başka immünoterapi türlerinin de daha iyi çalışmasını sağladı. Yani bu yolak, birden fazla immünoterapi biçiminde ortak bir engel gibi görünüyor.

Tüm bunların bağırsak bakterileriyle ne ilgisi var?
İşte en kritik kısım burası. Araştırma, PD‑L2 ve RGMb düzeylerinin ve bu iki molekül arasındaki etkileşimin, bağırsakta hangi mikropların yaşadığına son derece duyarlı olduğunu gösterdi.

Zengin ve işbirlikçi bir mikrobiyotaya sahip farelerde, T hücreleri üzerindeki RGMb düzeyleri oldukça düşüktü ve bu hayvanlar PD‑1 veya PD‑L1 blokajına gayet iyi yanıt verdi. Buna karşılık, antibiyotikle bağırsak florası bozulmuş veya tedaviye kötü yanıt veren hastalardan mikrobiyota almış farelerde RGMb düzeyleri yüksekti ve immünoterapi etkisiz kalıyordu. Özellikle tümör içine girmiş T hücrelerinde RGMb seviyesi belirgin şekilde artmıştı.

Farklı fare gruplarının mikrobiyotasıyla oynayarak, araştırmacılar belirli bir bakteri türünün – Coprobacillus cateniformis – PD‑L2 düzeylerini baskılayabildiğini ve immünoterapinin etkisini artırabildiğini buldu. Elbette insan bağırsağında binlerce tür bakteri yaşıyor; bu tek türün tek başına mucize yaratmasını beklemek gerçekçi değil. Ama bu, bağırsaktaki belirli mikropların bağışıklık frenlerini gevşeterek kanser tedavisini güçlendirebileceğini kanıtlıyor.

Bir bakıma, mikrobiyota burada içimizdeki eğitmen gibi çalışıyor. Bağışıklık sistemini, özellikle de T hücrelerini, immünoterapi ilaçlarına daha iyi yanıt verecek bir moda sokuyor.

Mikroplardan yeni nesil kanser ilaçlarına
Bu bulgular, gelecekte neler yapılabileceğine dair pek çok kapı açıyor.

Bir seçenek, doğrudan yeni keşfedilen bu freni hedef almak. RGMb’yi, PD‑L2’yi ya da ikisi arasındaki etkileşimi bloke eden ilaçlar, PD‑1/PD‑L1 blokajına benzer şekilde yeni bir bağışıklık kontrol noktası tedavisi dalgası başlatabilir. Özellikle de halihazırda kullanılan immünoterapilere iyi yanıt vermeyen hastalarda, bu yeni hedefler yedek plan ya da güçlendirici ek tedavi olarak devreye girebilir.

Bir başka yaklaşım da, mikropların doğada zaten yaptığı işi taklit etmek. Eğer belirli bakteriler – ya da onların ürettiği belirli moleküller – PD‑L2 ve RGMb düzeylerini aşağı çekebiliyorsa, bu etkileri küçük moleküllü ilaçlar şeklinde kopyalamak mümkün olabilir. Bu tür ilaçlar genellikle hap olarak ağızdan verilebiliyor, üretimi ve saklanması antikor temelli immünoterapi ilaçlarına göre daha ucuz ve pratik olabiliyor.

Burada önemli bir uyarı var: Bu çalışmalar şu anda farelerde yapıldı ama insan bağışıklık sistemi çok daha karmaşık. Araştırmacılar da bunun buzdağının sadece görünen kısmı olduğunun farkında. Kanser, bağışıklık sistemi ve mikrobiyota, tek başlarına bile inanılmaz derecede karmaşık sistemler. üçü bir araya geldiğinde ortaya neredeyse sonsuz sayıda etkileşim çıkıyor.

Yine de ortaya çıkan resim umut verici. Görünen o ki bağırsak mikroplarımız sadece sindirime yardım eden sessiz yardımcılar ya da ara ara sorun çıkaran misafirler değil de kanserle mücadelede aktif oyuncular. Bazen işleri zorlaştırıyor, bazen de doğru koşullarda oldukça güçlü müttefiklere dönüşebiliyorlar.

Bu karmaşık ilişkileri daha iyi anladıkça, mikrobiyotayı kendi lehimize kullanmanın yollarını da geliştirebiliriz. Belki birkaç yıl sonra, bir kanser hastasına verilecek immünoterapi planı, sadece tümörün genetik yapısına değil, bağırsak bakterilerinin profiline de bakılarak hazırlanacak. Ve belki de bağırsaktaki birkaç doğru mikrop, T hücrelerimize tam zamanında gaz vererek tümörleri çok daha etkili şekilde yok etmelerine yardım edecek.

Kaynaklar ve İleri Okuma:

Erik S. Carlson et al. ,The specificity and structure of DNA cross-linking by the gut bacterial genotoxin colibactin.Science390,eady3571(2025).DOI:10.1126/science.ady3571

https://news.harvard.edu/gazette/story/2025/12/how-a-toxin-from-the-gut-microbiome-may-help-spark-colorectal-cancer/

Park, J.S., Gazzaniga, F.S., Wu, M. et al. Targeting PD-L2–RGMb overcomes microbiome-related immunotherapy resistance. Nature 617, 377–385 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06026-3

https://hms.harvard.edu/news/boost-cancer-immunotherapys-fighting-power-look-gut

Uyarı Bu web sitesinin içeriği bilgilendirme amaçlıdır ve kişisel tıbbi tavsiye verme amacı taşımaz. Sağlığınızla ilgili tüm sorularınız için sağlık uzmanına başvurmalısınız.

hayatboyubeslenme Hayat Boyu Beslenme