2018 yılında dünya genelinde 17 milyon yeni kanser vakası tespit edildi. Dünya Sağlık Örgütü'ne göre aynı yıl her altı ölümden biri kanser kaynaklıydı. 2040'a kadar bu sayının yılda 27,5 milyona çıkması bekleniyor. Bu rakamlar tek bir şeyi söylüyor: kanseri daha iyi anlamamız ve yeni tedavi yolları bulmamız gerekiyor.
Hücrelerimiz Ne Yakıyor?
Yediğimiz her şey — bir tabak salata, bir dilim ekmek, bir
avuç badem — sindirim sistemi tarafından küçük moleküllere parçalanır. Bu
moleküller üç ana grupta toplanır:
- Şekerler
- Amino
asitler
- Yağ
asitleri
Hücrelerimiz bu molekülleri alır ve iki temel iş için
kullanır. Birincisi enerji üretmek. Kaslarınızı kasabilmeniz,
beyninizin çalışabilmesi, kalbinizin atabilmesi için hücreleriniz sürekli
enerji üretiyor. İkincisi ise yeni malzeme yapmak. Bir hücre
bölünecekse, kendisini iki katına çıkaracak kadar DNA, RNA, protein ve membran
üretmek zorunda. İşte bu noktada kanser hücrelerinin hikâyesi ayrılmaya
başlıyor.
Normal Hücre ile Kanser Hücresi Arasındaki Fark
Normal bir hücre düşünün. Beyin hücresi olsun, kas hücresi
olsun — yediğiniz besinlerden elde ettiği glikozu alır, glikoliz denen
bir süreçten geçirir ve sonra mitokondri adlı organeline
gönderir. Mitokondri bu yakıtı verimli şekilde yakar ve bol miktarda enerji
(ATP) üretir. Hücre bu enerjiyi kendi işlevlerini sürdürmek, kendini onarmak ve
sağlıklı kalmak için kullanır.
Kanser hücresi ise bambaşka bir hesap yapıyor.
Her şeyden önce kanser hücresi çok daha fazla glikoz
alıyor. Ama aldığı glikozu sadece enerji üretmek için kullanmıyor.
Glikozun önemli bir kısmını yan yolaklara yönlendiriyor. Bu yan yolaklar ne
üretiyor? DNA, RNA, proteinler ve membranlar — yani bölünmek için gereken tüm
yapı taşları.
Bu duruma bilim dünyasında Warburg etkisi deniyor.
Adını, 1920'lerde bu fenomeni ilk kez tanımlayan Alman biyokimyacı Otto
Warburg'dan alıyor. Warburg, kanser hücrelerinin oksijen olsa bile
glikozu mitokondride tam olarak yakmak yerine glikolize yönlendirdiğini fark
etmişti.
Bunun klinik bir kanıtını zaten her gün görüyoruz. PET
taraması denen görüntüleme yönteminde hastaya radyoaktif işaretli
şeker veriliyor ve vücudun neresinin bu şekeri yoğun olarak aldığı
görüntüleniyor. Normalde beyin ve kalp parlak görünür çünkü metabolizmaları
yüksektir. Ama tümörler de aynı şekilde parlak görünür — çünkü
inanılmaz miktarda glikoz yutuyorlar.
Kanser Hücresi Çöpünü Bile Geri Dönüştürüyor
Dr. Marcia Haigis'in laboratuvarında ortaya çıkan
bulgulardan biri özellikle dikkat çekici.
Kanser hücreleri glutamin adlı amino asidi yoğun şekilde
parçalıyor. Bu parçalanmanın yan ürünü olarak amonyak açığa
çıkıyor. Amonyak normalde toksik bir atık maddedir — vücudumuz onu üre döngüsü
yoluyla detoksifiye edip atıkla birlikte uzaklaştırır.
Ama kanser hücreleri farklı bir şey yapıyor: kendi
çöplerini yeniden kullanıyorlar.
Haigis'in ekibi fare modellerinde tümör çevresindeki sıvıda
amonyak seviyesinin belirgin şekilde yükseldiğini gösterdi. Daha da şaşırtıcı
olanı, bu amonyağı östrojen reseptörü pozitif meme kanseri hücrelerine
eklediklerinde hücrelerin daha hızlı çoğaldığını buldular.
Mekanizma şu şekilde çalışıyordu: kanser hücreleri
amonyaktaki azotu geri alıp glutamat amino asidi sentezliyordu. Bu glutamat da
protein üretiminde kullanılıyordu. Yani normal hücrelerin "atık"
olarak gördüğü şeyi, kanser hücresi "yakıt" olarak değerlendiriyordu.
Bu geri dönüşüm mekanizmasında kilit rol oynayan glutamat
dehidrojenaz enzimi azaltıldığında, hayvan modellerinde tümör büyümesi
yavaşladı. Bir metabolik atığın tedavi hedefine dönüşmesi — bu, alanın ne kadar
beklenmedik keşifler barındırdığının güzel bir örneği.
mTOR: Hücrenin Genel Müteahhidi
Dr. Brendan Manning'in uzmanlık alanı hücre büyümesinin
kontrolü. Manning, bu süreci anlatmak için çok güzel bir benzetme
kullanıyor: ev inşaatı.
Bir ev inşa etmek istediğinizde malzemelere (kereste, tuğla,
kablo) ve uzmanlara (çatıcı, elektrikçi, tesisatçı) ihtiyacınız var. Ama tüm bu
işi koordine eden bir genel müteahhit de olmalı. Hücrede bu
genel müteahhidin adı mTOR.
mTOR (mechanistic Target of Rapamycin), hücrenin
büyümesini koordine eden merkezi bir proteindir. Hücre bir büyüme sinyali
aldığında mTOR devreye girer ve metabolik yolakları harekete geçirir: protein
sentezini başlatır, lipid üretimini artırır, nükleotid sentezini hızlandırır.
Kısacası hücrenin bölünmek için ihtiyaç duyduğu her şeyi aynı anda
yönetir.
Normal bir hücrede mTOR sadece dışarıdan büyüme sinyali
geldiğinde çalışır. Sinyal kesildiğinde mTOR da durur. Ama kanser hücrelerinde
durum farklı.
Kansere neden olan mutasyonlar, mTOR'u sürekli açık konumda
tutuyor. Dışarıdan bir sinyal gelmese bile mTOR sanki "büyü, büyü,
büyü" komutu alıyormuş gibi çalışmaya devam ediyor. Bu kontrolsüz
aktivasyon, insan kanserlerinin büyük çoğunluğunda görülüyor.
İki Strateji: Müteahhidi Kovmak mı, Marangozu Kovmak mı?
Kanser tedavisinde mTOR'u hedeflemek mantıklı görünüyor.
Genel müteahhidi kovarsan inşaat durur, değil mi?
Evet, bir ölçüde. mTOR inhibitörleri tümör büyümesini
yavaşlatabiliyor. Ama sıklıkla bir sorun ortaya çıkıyor: hücre alternatif
yollar bularak mTOR'u tekrar aktive ediyor veya başka yolakları devreye sokarak
büyümeye devam ediyor. Yani direnç gelişiyor.
Manning'in önerdiği alternatif strateji çok daha
zarif: genel müteahhidi kovma, sadece marangozu kov — ama müteahhide
söyleme.
Düşünün: inşaatta çatıcı çalışıyor, elektrikçi çalışıyor,
tesisatçı çalışıyor ama marangoz yok. Genel müteahhit bunun farkında olmadığı
için herkese çalışmaya devam etmesini söylüyor. Sonuç? Yapısal dengesizlik. Ev
çöküyor.
İşte Manning'in laboratuvarı bunu kanser hücrelerinde
gösterdi. mTOR'un yönettiği metabolik yolaklardan sadece birini kapattılar
— ama mTOR'u açık bıraktılar. mTOR diğer tüm yolakları çalıştırmaya devam etti
ama o tek eksik parça nedeniyle hücre yapısal olarak çöktü ve öldü.
Dahası, bu strateji fare tümör modellerinde de işe yaradı.
Kontrolsüz mTOR sinyalizasyonu nedeniyle oluşan böbrek tümörüne aynı inhibitör
uygulandığında tümör hücreleri öldü. Ama hayatta kalan hücrelere bakıldığında
mTOR hâlâ aktifti. Yani ilacın işe yaraması için mTOR'un açık kalması gerekiyordu. mTOR
sinyali kapatıldığında hücreler bu ilaca karşı duyarsızlaşıyordu.
Bu bulgu çok önemli bir ilkeyi ortaya koyuyor: bazen
bir kanseri yenmek için onu doğrudan durdurmaya çalışmak yerine, içinden
dengesizlik yaratmak daha etkili olabilir.
Tarihin İlk Anti-Metabolit Tedavisi
Kanser metabolizmasını hedeflemek aslında yeni bir fikir
değil. Bu alandaki ilk büyük atılım bundan 70 yılı aşkın süre önce, Harvard Tıp
Fakültesi'nin tam karşısında gerçekleşti.
Dr. Sidney Farber, lösemili çocuklarla çalışırken
nükleotid sentez yolağını hedefleyen bir ilaç keşfetti. Nükleotidler, DNA ve
RNA'nın yapı taşları. Bunların sentezinde folik asit (B9
vitamini) kritik bir rol oynuyor. Farber, folik asidin bu işlevini
engelleyen anti-folatlar kullanarak lösemi hücrelerini seçici
olarak öldürmeyi başardı ve hastaları remisyona soktu.
Bu keşif, kanser metabolizmasını hedefleyen tedavilerin
temelini attı. Ve anti-metabolit tedavi yaklaşımı bugün hâlâ
kullanılıyor.
Son 15-20 yılda bu alan yeniden canlandı. Modern teknoloji
sayesinde metabolitleri, metabolik akışları ve metabolik değişimleri ölçme
kapasitemiz dramatik şekilde arttı. Kanser biyolojisi hakkındaki daha derin
anlayışımız da hedeflenebilir metabolik zayıflıkları keşfetmemizi sağlıyor.
KRAS: Pankreas Kanserinin Baş Belası
Dr. Nabeel Bardeesy'nin uzmanlık alanı pankreas kanseri — ve
bu kanser türünün metabolik açıdan çok özel bir hikâyesi var.
Pankreas, sindirim enzimleri üreten ve insülin salgılayan
bir organ. Pankreas kanseri ise onkolojinin en zorlu alanlarından biri. Son 40
yılda pek çok kanser türünde tedavide önemli ilerlemeler kaydedilirken,
pankreas kanserinde 5 yıllık sağkalım oranları neredeyse hiç değişmedi.
Tümörler genellikle geç teşhis ediliyor ve konvansiyonel tedavilere çok kötü
yanıt veriyor.
Bu kanser türünün merkezinde KRAS adlı bir
gen var.
Normal koşullarda KRAS, büyüme sinyalleriyle bağlantılı
çalışan bir orkestra şefi gibidir. Hücre metabolizmasını, göçünü, bağışıklık
düzenlemesini koordine eder — ama bunu kontrollü şekilde
yapar. Doku gelişimi ve onarımı için gereklidir.
Pankreas kanserlerinin neredeyse tamamında KRAS
mutasyona uğramış durumda. Tüm kanser türleri genelinde ise kanserlerin
yaklaşık yüzde 20'sinde KRAS mutasyonu bulunuyor. Mutant KRAS artık dışarıdan
bir sinyale ihtiyaç duymuyor — her zaman açık ve her zaman
kontrolsüz şekilde çalışıyor.
Ve onkolojinin en büyük karşılanmamış ihtiyaçlarından biri,
onlarca yıllık çabaya rağmen etkili bir KRAS inhibitörünün hâlâ
bulunamamış olması.
Pankreas Kanserinin Benzersiz Ortamı
Pankreas kanserini diğer kanser türlerinden ayıran bir
özellik var: mikro-ortamı.
Çoğu kanser türünde tümör büyüdükçe yeni kan damarları
oluşturur (anjiyogenez) ve kendine besin akışını artırır. Ama pankreas
kanserinde tam tersi oluyor. Tümörün içinde yoğun bir fibrotik (sert, bağ
dokusu ağırlıklı) yapı oluşuyor ve kan damarları sıkıştırılıyor. Sonuç
olarak tümöre ulaşan besin ve oksijen miktarı normal dokulara kıyasla belirgin
şekilde düşük.
Bu ortamda bir de bol miktarda bağışıklık hücresi ve bağ
dokusu hücresi var. Bunlar bir yandan kıt besinler için kanser hücreleriyle
rekabet edebilir, öte yandan metabolik yükü paylaşarak tümöre yardımcı da
olabilir.
Peki kanser hücresi bu kadar kısıtlı bir ortamda nasıl
büyümeyi başarıyor?
Cevap büyük ölçüde KRAS'ın kendisinde yatıyor.
KRAS: Hem Büyüt Hem Koru
KRAS mutasyonu, kanser hücresinde iki şeyi aynı anda
yapıyor: büyümeyi hızlandırıyor ve bu hızlı büyümenin getirdiği
hasardan koruyor.
Büyüme tarafında KRAS şunları yapıyor:
Glikoz ve glutamin alımını artırıyor. Bu iki besin maddesi
vücutta genel olarak bol bulunan ve birçok yapı taşına dönüştürülebilen çok
yönlü metabolitler.
Makropinositoz adlı özel bir mekanizmayı devreye
sokuyor. Bu mekanizma, normalde aç kalmış hücrelerin kullandığı bir süreç.
Hücre, çevresindeki proteinleri ve ölen hücrelerden kalan kalıntıları toptan
yutuyor, bunları lizozom adlı organelinde parçalıyor ve amino asitlere
dönüştürüyor. Pankreas kanseri hücreleri bu süreci sürekli ve yoğun şekilde
kullanıyor.
Otofaji (kendi kendini yeme) mekanizmasını
aktive ediyor. Hücre, kendi hasarlı organellerini geri dönüştürerek hem
temizlik yapıyor hem de ek besin kaynağı elde ediyor.
Yağ alımını artırıyor.
Koruma tarafında ise farklı bir hesap var. Çok
hızlı metabolizma, tıpkı çok hızlı sürülen bir arabanın motoru gibi reaktif
oksijen türleri (ROS) üretiyor. Bunlar hücre için zararlı — DNA'ya,
proteinlere ve lipidlere hasar verebilir. Normalde bu kadar ROS biriken bir
hücre ölürdü.
Ama KRAS aynı anda antioksidan savunmayı da
güçlendiriyor. Glutamin metabolitlerinden antioksidanlar üretiyor, antioksidan
enzimlerin üretimini artırıyor ve otofaji yoluyla hasarlı organelleri
temizleyerek oksidatif stresi azaltıyor.
Bu ince denge sayesinde pankreas kanseri hücresi hem delice
büyüyor hem de bu büyümenin normalde öldürücü olacak yan etkilerinden
korunuyor. Ve bu denge, bilim insanlarına müdahale edebilecekleri noktalar
hakkında önemli ipuçları veriyor.
KRAS Kapatılırsa Ne Oluyor?
Klinikte kullanılabilir bir KRAS inhibitörü henüz yok ama
laboratuvarda genetik araçlarla KRAS kapatılabiliyor. Ve sonuçlar çarpıcı.
Fare modellerinde KRAS genetik olarak kapatıldığında
tümörlerde çok güçlü bir küçülme gözleniyor. Tümör hücrelerinde yoğun ölüm
meydana geliyor. PET görüntülemede tümörün glikoz alma kapasitesi hızla
kayboluyor.
Bu ölümün önemli bir kısmının metabolik
dengesizlikten kaynaklandığı anlaşıldı. KRAS kapatıldığında hem büyüme
sinyalleri hem de besin alım mekanizmaları aynı anda çöküyor. Hücre artık ne
beslenebiliyor ne de kendini koruyabiliyor.
Bu bulgu, KRAS'ın aşağı akış etkilerini hedeflemenin
tedavide ne kadar etkili olabileceğini gösteriyor.
Klinik Çeviri: Laboratuvardan Hastaya
Tüm bu temel bilim bulguları heyecan verici ama gerçek
dünyaya uyarlamak kolay değil:
Erken Teşhis Umudu
Pankreas kanseri erken evrede yakalandığında cerrahi ile
tedavi edilebiliyor. Sorun, çoğu vakanın geç teşhis edilmesi. Son araştırmalar,
pankreas kanserinin erken evrelerinde kanda tespit edilebilen belirgin
bir metabolik imza olduğunu gösteriyor. Bu imza, erken teşhis için
pratik bir yöntem olma potansiyeli taşıyor ve aktif olarak araştırılıyor.
Kombine Tedavi Yaklaşımı
Seminerdeki üç konuşmacının ortak mesajı şuydu: sihirli
mermi yok.
Ne tek başına metabolik inhibitörler ne immünoterapi ne de
kemoterapi kanseri tek başına yenmeye yetiyor. Ama bu tedaviler
birleştirildiğinde — metabolik inhibitörler, kemoterapi, immünoterapi ve sinyal
yolağı inhibitörleri aynı anda kullanıldığında — tümörün farklı zayıf
noktalarına aynı anda saldırmak mümkün olabiliyor.
Metabolik yolak inhibitörleri, bu cephaneliğin daha
önce yeterince değer görmemiş ama giderek daha güçlü bir silahı
olarak öne çıkıyor.
İmmünometabolizma
Kanser tedavisinde giderek daha önemli hale gelen bir konu
var: tedavilerimiz bağışıklık hücrelerinin metabolizmasını nasıl etkiliyor?
İmmünoterapi, vücudun kendi bağışıklık sistemini tümörü
tanıyıp saldırması için aktive eden çığır açıcı bir yaklaşım. Bazı hastalarda
yıllarca süren dramatik yanıtlar sağlıyor. Ama hastaların sadece yüzde
10-20'sinde işe yarıyor.
Bağışıklık hücreleri aktive olduğunda, kanser hücrelerine
benzer bir metabolik program başlatıyor — çünkü onlar da hızla çoğalmak
zorunda. Bu nedenle metabolik inhibitörler bağışıklık hücrelerini de
etkileyebiliyor. Tedavi stratejileri tasarlanırken bağışıklık hücrelerinin
metabolik ihtiyaçlarını da gözetmek gerekiyor.
Direnç Sorunu: Köstebek Vurma Oyunu
Metabolizma sağlam bir sistemdir. Aynı son
ürünü üretmenin birçok alternatif yolu vardır. Bir metabolik yolağı
kapattığınızda hücre sıklıkla başka bir yolu devreye sokarak o engeli aşabilir.
Bardeesy bunu bir "köstebek vurma" oyununa benzetiyor:
bir köstebeği vuruyorsunuz, yanından başka biri çıkıyor. Bu, metabolik hedefli
tedavilerin en büyük zorluğu.
Çözüm, metabolik devreleri daha derinlemesine anlamak ve
dengesizlik noktalarını daha akıllıca seçmek. Bunun için daha fazla
temel bilim araştırması gerekiyor.
Peki Ya Diyet?
Seminerde en çok gelen sorulardan biri buydu: "Kanseri
durduran bir diyet var mı? Kanser araştırmacıları şeker yemeyi bırakıyor
mu?"
Bu soruya konuşmacıların verdiği yanıt nüanslıydı.
Bildiğimiz şeyler: Obezite, 13 farklı kanser
türünün artan riski ile istatistiksel olarak ilişkili. Obezite pankreas kanseri
için bilinen bir risk faktörü. Hayvan modellerinde diyeti değiştirerek (kalori
kısıtlaması, düşük protein, yüksek yağ vb.) tümör büyümesini hızlandırmak veya
yavaşlatmak mümkün.
Zor olan kısım: Kanımızdaki besin maddeleri
homeostatik olarak dar bir aralıkta tutulur. Kan şekerinizi sıfıra
düşüremezsiniz — beyniniz çalışmayı durdurur. Bu nedenle diyetin kanser
hücrelerine doğrudan ve kesin etkisini göstermek insan çalışmalarında oldukça
zor.
En umut verici yaklaşım: Belirli diyet
müdahalelerinin mevcut kanser tedavilerinin etkinliğini artırma veya
azaltma potansiyeli. Bir yandan hangi diyet değişikliklerinin tedaviyi
güçlendirebileceğini, öte yandan hangilerinin tedaviyle birlikte tehlikeli olabileceğini
anlamak gerekiyor — ve bu alan henüz yeterince çalışılmamış.
Bardeesy'nin konuya getirdiği perspektif de önemliydi:
diyetin kanser riski üzerindeki etkisi gerçek ama büyüklük olarak sigara veya
aşırı güneş maruziyeti gibi yerleşik risk faktörlerinin çok altında kalıyor.
Bu, güven verici bir bilgi.
Büyük Resim: Kanser Metabolizması Neden Önemli?
Dr. Haigis, kanser metabolizmasını bir buzdağının
görünen kısmı olarak tanımlıyor. Warburg'un 1920'lerdeki gözlemleriyle
başlayan bu alan, son on yılda dramatik bir rönesans yaşadı. Ama Haigis'e göre
asıl heyecan verici olan, bu alanın kanser biyolojisinin ötesine taşması.
Kanser metabolizmasından öğrendiğimiz ilkeler — hücrelerin
yakıtları nasıl kullandığı, makromolekül sentezinin nasıl düzenlendiği — immünoloji ve kök
hücre biyolojisi gibi alanlarda da geçerli. Bir bağışıklık hücresi bir
antijene yanıt verdiğinde veya bir kök hücre çoğalıp farklılaştığında benzer
metabolik programlar devreye giriyor.
Ayrıca bu mekanizmaları haritalamak için geliştirilen yeni
teknolojiler, biyomedikal araştırmanın başka alanlarını da ileriye taşıyor.
Sonuç
Bu seminerin bıraktığı en güçlü mesaj şu: Kanser
metabolizması, tümörlerin Aşil topuğu olabilir. Aşil’in yalnızca topuğunun zayıf olması gibi, kanser tedavisinde de tümörün en savunmasız noktasını hedeflemek hastalığı etkili şekilde durdurmanın anahtarıdır.
Kanser hücreleri kontrolsüz büyümek için metabolizmalarını
yeniden programlıyor. Bu yeniden programlama onlara güç veriyor ama aynı
zamanda zayıf noktalar da yaratıyor. Normal hücrelerin sahip
olduğu güvenlik mekanizmalarından yoksun olan kanser hücreleri, metabolik
dengeleri bozulduğunda çökebiliyor.
Henüz sihirli bir mermi yok. Ama araştırmacılar metabolik
zayıflıkları giderek daha iyi haritalıyor, yeni inhibitörler geliştiriyor ve bu
inhibitörleri mevcut tedavilerle birleştirmenin yollarını arıyor.
Kanser metabolizması, tedavi cephaneliğinin yeni ama giderek
güçlenen bir kolu. Ve bu kolun tam potansiyelini ortaya çıkarmak için gereken
şey, daha fazla temel bilim araştırması.